<DENNE ARTIKEL – i del 1 og del 2 – SKAL NIVEAU-DELES TIL "NIVEAU 1, 2, 3, 4, 5 OG 6">

Del 1.
Selv når patienter får klart at vide, at de piller, de tager, kun indeholder virkningsløst stof (såkaldt placebo), virker pillerne alligevel. Dobbelt så mange placebo-behandlede patienter angav bedring af deres tilstand, end i kontrolgruppen uden placebo-behandling

Placebo virker ved visse sygdomme – også når patienterne ved de får snydemedicin
Placebo-piller er pr. definition uden virksomt stof. Normalt bruges placebo-piller til medicinske forsøg, hvor hverken lægen eller patienten ved, om pillerne indeholder virksomt stof eller ej. Når der er en gavnlig virkning i kontrolgruppen, kaldes dette for placebo-effekten. Man har antaget, at placebo-effekten skyldes patienternes tro på, at pillerne virker, trods at de ved, at der kun er 50 % chance for, at de får virksomt stof. Nu viser et studie, at placebopillerne virker, selv om patienterne ved, at der er 0 % chance for, at de får virksomt stof.
Der er opnået modstridende resultater omkring placebo. Forsøgene er udformet forskelligt, og desuden kan der ikke forventes placebo-effekt ved alle sygdomme. De tilstande, hvor der er påvist placebo-effekt, er lidelser, der ikke er direkte målbare, og hvor resultatet derfor bygger på patienternes subjektive vurderinger (idet patienterne besvarer et detaljeret spørgeskema for den enkelte sygdom). Tilstande som smerter, kvalme, migræne og irritabel tyktarm anses for i særlig grad at være påvirkelige med placebo-behandling.

Et studie, hvor patienterne for første gang er 100 % sikre på, om de får placebo eller ej
En amerikansk undersøgelse af placebo-effekten har overraskende vist, at placebo-piller med et virkningsløst stof kan give patienter en oplevelse af bedring, selv om de er bevidst om, at der ikke er medicin i pillerne. Ifølge forskerne, T. J. Kaptchuk ved Harvard Medical School og kollegaer, er det første gang, man har lavet et randomiseret, kontrolleret forsøg, hvor patienterne efter tilfældig fordeling i to grupper fik at vide, hvilken gruppe, de var i: Gruppen med placebo-behandling eller uden placebo-behandling. Altså rene linier og dermed ingen etiske problemer. Kun forskerne, der skulle vurdere testresultaterne, var “blindet” (dvs. de vidste ikke, om en patient fik placebo eller ej).

Til forskernes overraskelse angav dobbelt så mange af de placebo-behandlede patienter forbedringer i deres tilstand – i forhold til kontrolgruppen uden placebo-behandling. Resultaterne blev publiceret januar 2011 i PLoS ONE.

De amerikanske forskere havde valgt at undersøge irritabel tyktarm, en meget almindelig sygdom. Hver tiende dansker, altså ca. en halv million danskere, lider af irritabel tyktarm. Det er en kronisk tilstand, og man kender ikke dens specifikke årsager. Det er ikke livstruende, men voldsomt generende. Sygdommen har stor økonomisk betydning – bl.a. nedsat arbejdsdygtighed og større forbrug af sundhedsydelser. Det er tidligere sandsynliggjort, at disse mennesker har positiv effekt af placebo-behandling. Forskerne ville nu se, om det også var tilfældet, selv om patienterne vidste, at de kun fik placebo-behandling (altså i et åbent placebo-forsøg). Herved kunne man undgå det etiske problem med at snyde patienterne.

Design af det åbne placebo-forsøg
Forsøget varede i 3 uger. Ved start af forsøget blev alle patienterne informeret grundigt om betydningen af placebo. De fik at vide, at placebo-pillerne kun ville indeholde en ikke-aktiv substans. Alle fik at vide, at placebo-behandling havde vist en effekt på deres sygdom. De fik at vide, at kroppen automatisk kan reagere på placebo-piller, ligesom Pavlov’s hunde producerede spyt ved lyden af en klokke. De fik at vide, at en positiv holdning hjælper, men ikke er afgørende. Endelig fik de at vide, at det er meget vigtigt, at placebo-pillerne indtages korrekt.

Patienterne fik at vide, at de ville blive opdelt i to grupper (placebo/ikke-placebo). De blev fortalt, at begge grupper havde afgørende betydning for forsøget, hvor målet var at teste placebo-effekt og ikke som sædvanlig teste en ny medicin. Alle patienter fik også at vide, at de efter forsøget ville få rådgivning omkring deres sygdom.

Patienterne havde kontakt med en forsker på dag 1, dag 11 og dag 21. Dette møde tog relativ kort tid. Man sikrede sig, at kontakttiden mellem patient og forsker var den samme i begge forsøgsgrupper.

Alle fik en kort helbredsundersøgelse og udfyldte spørgeskemaer. 43 af patienterne havde kun kontakt med en mandlig læge. 20 patienter havde kun kontakt med en kvindelig sygeplejerske. De resterende 17 patienter havde kontakt med både lægen og sygeplejersken.

Forskerne ville på denne måde undersøge, om det havde en effekt, at patienterne havde kontakt med en mandlig læge og/eller en kvindelig sygeplejerske. Denne udformning af forsøget blev valgt, da mange påstår, at placebo-effekten er helt afhængig af en tæt relation mellem patient og behandler.

Patienterne i det åbne placebo-forsøg
Firs patienter med diagnosen irritabel tyktarm deltog altså i forsøget. Patienter med diagnosticeret irritabel tyktarm, men som synes at lide af andre sygdomme, blev udelukket fra at deltage i forsøget. Patienterne fik lov til at fortsætte deres behandling mod irritabel tyktarm (f. eks. med fiberkost-behandling, krampehæmmende midler osv.) – hvis behandlingen ikke var blevet ændret de sidste 30 dage før forsøget, og hvis der ikke blev foretaget ændringer i forsøgsperioden.

Det åbne placebo-forsøg
Efter den samlede orientering om undersøgelsen den første dag, blev patienterne ved lodtrækning opdelt i to grupper, og de fik meget tydeligt at vide, hvilken gruppe, de var i. Gruppen (37 patienter), der skulle have placebo-piller, fik udleveret et pilleglas med påtrykt ”Placebo-piller – tag 2 piller 2 gange dagligt”. På 11. dagen og 21. dagen blev det kontrolleret, om der var det korrekte antal piller tilbage. Kontrolgruppen, der ikke fik placebo-behandling, var på 43 patienter. Patienterne skulle ved hjælp af spørgeskemaer vurdere deres tilstand ud fra en globalt anerkendt skala for irritabel tyktarm til vurdering af ændringer i tilstanden.

Resultater af det åbne
placeboforsøg
Spørgeskemaerne blev behandlet af en blindet forsker, dvs. en forsker, der ikke vidste, hvem, der havde været i hvilken gruppe. Det viste sig, at næsten 60 % patienterne, der havde modtaget placebo-piller, rapporterede om betydelige forbedringer i deres tilstand, medens 35 % af kontrolgruppen uden placebo-behandling rapporterede om forbedringer. Ud over standardspørgsmålene i spørgeskemaet blev patienterne bedt om at svare på, hvad de bedst og mindst kunne lide ved undersøgelsen. Her gav alle positive svar, og det var også forventeligt, da man ved, at det som regel har en positiv virkning, hvis en patient får øget opmærksomhed fra personale, der ved noget om deres sygdom (opmærksomhedsplacebo). Forskerne fandt dog ingen signifikant forskel på, om patienten havde kontakt med den samme læge eller samme sygeplejerske eller begge personer ved hver konsultation, men alle gav udtryk for, at de var meget glade for den positive ånd, der havde været omkring forsøget. Den positive opmærksomhed omkring forsøget afspejlede sig også i, at en meget stor del af kontrolgruppen (ikke-placebo) anførte, at de ikke var skuffede over, at de kom i kontrolgruppen. Den store medieopmærksomhed omkring placebo-effekten har nok også bidraget til, at alle følte, at de deltog i en meningsfuld undersøgelse.

Hjernescanninger kan
forudsige placebo-effekt
Wager og kollegaer fra University of Calorado, Boulder, har i januar 2011 publiceret forsøg med hjernescanninger af personer, der fik en smertefuld stimuli, hvorefter deltagerne smurte en creme uden virkningsfulde stoffer på det smertende sted. Hver person gennemgik testen to gange. Den ene gang fik patienterne at vide, at cremen ingen virkning havde, den anden gang fik de at vide, at cremen var smertestillende. Når forskerne sammenlignede hjernescanningerne fra hvert forsøg, kunne de, hos de personer, der oplevede en placebo-effekt, identificere adskillige hjernestrukturer, der var ændret før og efter, at personerne havde fået den smertefulde stimuli. Hos personer, der reagerede på placebo, faldt hjerneaktiviteten i områder, der er relaterede til bearbejdning af smerteoplevelser, medens hjerneaktiviteten steg i områder, der er relateret til følelser. Ifølge forskerne tyder det på, at placebo-effekten ikke skyldes en blokering af smertesignaler i hjernen, men snarere at smerteoplevelsen er ændret. Der blev udarbejdet et hjerneaktivitetskort over de individuelle reaktioner hos 35 personer, og med dette kort blev forskerne bedre i stand til at forudsige, hvor meget placebo-effekten ville mindske smerte hos de resterende 12 personer i testgruppen. Forskerne forestiller sig, at et sådan hjerneaktivitetskort kan være nyttig til at finde ud af, hvor stor en del af et lægemiddels virkning skyldes placebo-effekten. Ligeledes kan metoden tænkes anvendt til at finde frem til de personer, der kan have nytte af en placebo-behandling alene.

Design af dobbeltblindundersøgelser af nye lægemidler bør revurderes
Placebo-effekten ved dobbeltblind-randomiserede, kontrollerede kliniske undersøgelser af virkningen af nye lægemidler ligger normalt mellem 30 og 40 % og slet ikke så højt som 60 % som det var tilfældet i det åbne placebo-forsøg. I dobbeltblindundersøgelserne ved ingen, hvad de får, kun at de har 50 % chance for at få behandling med medicin og 50 % chance for at være i placebogruppen, dvs. alle er usikre på, hvad der sker. Hele konceptet omkring dobbeltblind-randomiserede, kontrollerede kliniske undersøgelser bygger på, at hverken patienter eller læger ved, hvem der får lægemiddel, og hvem, der er i placebogruppen. I en del tilfælde er disse undersøgelser ikke reelt dobbeltblindede, da patienten og nogle gange også lægen kan gennemskue, hvilken gruppe patienten er i. Det kan f. eks. ske ved afprøvning af antidepressive midler, som kan have karakteristiske bivirkninger, såsom kvalme og mundtørhed. I undersøgelser, hvor dette er tilfældet, vil der opnås en tilsyneladende højere effekt af lægemidlet end det egentlig har. I nogle tilfælde har man prøvet at anvende ”aktiv placebo”, hvor placebo-pillerne giver nogle af de samme bivirkninger, som den medicin, der skal testes. Men denne type forsøg er også vanskelige at håndtere. Der er således god grund til at overveje en revurdering af udformningen af de traditionelle dobbeltblind-randomiserede, kontrollerede kliniske undersøgelser, blandt andet i lyset af de nye tiltag, der er beskrevet oven for.

Tværgående analyse (meta-analyse) af mange sygdomme slører placebo-effekten
Asbjorn Hróbjartsson fra det Nordiske Cochrane Center ved Rigshospitalet og P. C. Gøtzsche fra Panuminstitutet ved Københavns Universitet har analyseret tal fra 114 kliniske undersøgelser omfattende en ubehandlet patientgruppe (en såkaldt meta-analyse). I 2001 publicerede de to læger, at placebo-effekten er overvurderet og stort set uden klinisk effekt. Denne meta-analyse er blevet stærkt kritiseret, da der indgik tal fra uensartede undersøgelser af helt forskellige sygdomme. Asbjorn Hróbjartsson og P. C. Gøtzsche fortsatte deres analysemetode på tal fra 60 kliniske tilstande og publicerede igen i 2010, at der ikke var nogen væsentlig effekt af placebo-behandling. Denne meta-analyse omfattede 202 kliniske forsøg med godt 16.000 patienter. Problemet med disse store meta-analyser er, at en eventuel placebo-effekt nemt bliver skjult.

Klinisk udnyttelse af den nye placeboforskning
Brug af åbenhed og hjernescanninger kan måske være med til at fjerne noget af den usikkerhed, der er forbundet med vurdering af placeboeffekten i dobbeltblind-randomiserede, kontrollerede kliniske undersøgelser. En placebobehandling i sig selv kan måske i nogle tilfælde give en bedring af tilstanden. Det kan i hvert tilfælde ikke skade at give et uvirksomt stof, med mindre sygdommen kræver øjeblikkelig brug af et virksomt stof.

========================

Del 2:
Placebo – har det nogen betydning?
Udnyt placeboeffekten – plej læge-patient-forholdet

Dobbeltblindet forsøg, hvor hverken læge eller patient ved, om der bliver givet et lægemiddel eller placebo, bør suppleres med forsøg, hvor man fortæller patienten, at de har fået lægemiddel, medens de faktisk har modtaget placebo og omvendt. Herved testes indvirkningen af patientens forventninger på behandlingens resultat.

Hvad er placebo?
Placebo er et latinsk ord og betyder “jeg vil behage”. Placebo benyttes i den medicinske terminologi som betegnelse for en farmakologisk neutral behandling, dvs at der ikke gives en aktiv forbindelse. Det kan for eksempel være en behandling med tabletter, der indeholder sukker, laktose eller kalk eller injektioner med fysiologisk saltvand. Den almindelige opfattelse og det almindelige udtryk for placebo er “snydemedicin”.
Placeboeffekten er i almindelighed blevet opfattet som de subjektive og/eller objektive positive ændringer, der finder sted efter udsættelse for en placebobehandling. Denne effekt har været tilskrevet en række forskellige psykologiske og biologiske forhold, såsom graden af patientens håb, motivation og tidligere positive erfaringer, et positivt forhold mellem læge og patient (opmærksomhedsplacebo) samt sekretion af endogene endorfiner.
Historisk
Med udvikling af dobbeltblind-randomiserede, kontrollerede kliniske undersøgelser af virkningen af nye potentielle lægemidler i 1950’erne fulgte parallelle undersøgelser af selve placeboeffekten. Fra midten af 1950’erne publiceredes flere studier, hvori man dokumenterede placeboeffektens styrke. I disse studier nåede man frem til, at placebo havde en effekt, og det var almindelig antaget, at henved en tredjedel af alle patienter reagerer positivt på placebobehandling. Tilstande som astma, migræne, inflammatoriske tarmsygdomme, forhøjet blodtryk, kvalme og smerter er anset for i særlig grad at være påvirkelig med en placebobehandling.

Interessen for placeboeffekten afspejler sig i antallet af artikler, man kan finde med søgeprofilen “placebo effect” i den medicinske database PubMed. I perioden fra 1977 til 2006, dvs. en periode på ca. 30 år, blev der for hvert tiår fundet henholdsvis 214, 651 og 1675 artikler. Altså en stor stigning i formidling af viden omkring placebo. Dette afspejler også at placeboeffekten er komplekst og vanskelig at håndtere.

Danmark har spillet en
væsentlig rolle
Asbjorn Hróbjartsson fra det Nordiske Cochrane Center ved Rigshospitalet og P.C. Gøtzsche fra Panuminstitutet på Københavns Universitet konkluderede i 2001 på baggrund af en metaanalyse af undersøgelser, der omfattede et stort antal patienter, at placeboeffekten er overvurderet og stort set uden klinisk effekt. Formålet med analysen var at sammenligne sygdomsforløbet hos placebobehandlede patienter og ubehandlede patienter, så der kunne kun anvendes undersøgelser, hvori begge grupper indgik. Det var ikke særligt almindeligt at inkludere ubehandlede patienter i afprøvning af nye potentielle lægemidler, så et stort antal undersøgelser kunne ikke bruges. De placebobehandlinger, der var blevet brugt i undersøgelserne, var farmakologiske (f.eks. en tablet), fysiske (f.eks. manipulation) og psykologiske (f.eks. samtale). Hróbjartsson og Gøtzches fandt, at 114 undersøgelser opfyldte kriterierne for deres meta-analyse. De udvalgte undersøgelser omfattede ialt ca. 7500 patienter, der led af 40 forskellige sygdomme. Meta-analysen er en af de største i verden, hvor man sammenligner placebobehandlede og ubehandlede patienter. Hróbjartsson og Gøtzsche konkluderer på basis af deres analyse af resultater fra disse 114 undersøgelser, at placebo ikke har nogen klinisk relevant effekt. Når der tidligere var blevet fundet en stor effekt af placebobehandling skyldes det ifølge Hróbjartsson og Gøtzsche først og fremmest, at man i de tidligere undersøgelser ikke har inkluderet ubehandlede patientgrupper, hvor man registrerer sygdommenes naturlige forløb eller andre forhold, der kan forandre sygdomsintensiteten over tid uafhængigt af placebo. Ved mange tidligere undersøgelser er placeboeffekten alene vurderet ud fra forsøg, hvor placebobehandling blev sammenlignet med eksperimentel behandling.

Hróbjartsson og Gøtzsche er af forskellige læger i Ugeskrift for Læger blevet kritiseret for, at de i deres meta-analyse bruger resultater fra uensartede undersøgelser af helt forskellige sygdomme. Der manglede desuden oplysninger om forholdet mellem læge og patient samt om, hvorvidt de ubehandlede patienter i modsætning til placebobehandlede patienter måske anvendte andre former for terapi, der var ukendt for de involverede læger. I kun henved en tredjedel af de analyserede undersøgelser var det et eksplicit formål at måle placeboeffekten. I de fleste af undersøgelserne var der mulighed for, at patienterne vidste, at de blev behandlet med placebo. I mange af undersøgelserne var lægen ikke med sikkerhed blindet med hensyn til den valgte behandlingsform. Mange af disse problemer har sandsynligvis formindsket placeboeffekten af læge-patient-forholdet. Desuden er det problematisk, at meta-analysen er baseret på opsummerede placeboeffekter fra forskellige typer af placebobehandling inden for vidt forskellige terapeutiske områder, da patienter med forskellige sygdomme må formodes at reagere forskelligt på placebo. Som ovenfor nævnt er visse tilstande, såsom astma, migræne, inflammatoriske tarmsygdomme, forhøjet blodtryk, kvalme og smerter i særlig grad påvirkelig for placebobehandling. Resultater fra undersøgelse af sådanne grupper kan meget nemt blive skjult, når alle resultater analyseres samlet.

Siden offentliggørelsen af Hróbjartssons og Gøtzsches resultater i 2001, har der været en omfattende diskussion af placeboeffekten, blandt andet i Ugeskrift for Læger, men også i internationale tidsskrifter. Der kommer næppe en bedre afklaring af placeboeffekten før der designes randomiserede kliniske forsøg med det ene og direkte formål at teste den kliniske styrke af placeboeffekten.

Nyere forskning med
fokus på plaebo
I New Scientist fra 23. august 2008 opsummeres nyere forskningsresultater vedrørende placebo. Neuroforskeren Fabrizio Benedetti fra universitetet i Turino i Italien har prøvet at afdække placeboproblematikken. Benedettis forskerhold afprøvede et kendt smertestillende middel proglumide – en såkaldt cholecystokinin-antagonist (CCK-antagonist) ved et standard-udformet, dobbeltblindt randomiseret kontrolleret forsøg. Her virkede CCK-antagonisten som ventet bedre end placebobehandlingen. Heraf ville man traditionelt udlede, at CCK-antagonisten er et effektivt smertestillende middel. Men hvis patienten modtog det smertestillende middel uden at vide, at man afprøvede et smertestillende middel, havde CCK-antagonisten ifølge Benedetti ingen virkning på smerterne. Det smertestillende middel blev indgivet af en computerstyret infusionspumpe uden at patienten vidste, at der blev givet et smertestillende middel. Benedettis forskerhold har påvist, at kombinationen af en patients forventninger og indgivelse af CCK-antagonisten stimulerer produktionen af naturlig forekommende smertestillende endorfiner. Man kan sige, at CCK-antagonisten faktisk ikke er et smertestillende middel i traditionel forstand, men mere et “placeboforstærkende middel”. På grund af det komplekse samspil mellem psykologiske og fysiske forhold, vil det ifølge Benedetti være vanskeligt at få en fuldstændig afklaring af, hvordan et lægemiddel virker. Bare det, at man giver et lægemiddel, aktiverer en kompleks kaskade af biokemiske reaktioner i patientens hjerne.

Benedettis forskerhold har også undersøgt en kendt virkning af diazepam. De fleste kender det som et indsovningsmiddel, men det bruges også efter operationer for at dæmpe en patients ængstelighed. Forskerne fandt, at en patients ængstelighed ikke blev nedsat med mindre patienten vidste, at der var blevet givet diazepam.

Udformningen af dobbeltblind-randomiserede forsøg bør
ændres
På baggrund af sådanne resultater mener Benedetti, at den måde, hvorpå man tester lægemidler, skal ændres. Det er ikke nok at teste et lægemiddels effekt i forhold til placebo. Man er nødt til at inkludere patienter, hvor man fortæller dem, at de har fået det lægemiddel, der skal testes, medens de rent faktisk fik placebobehandling, og andre patienter, hvor man fortæller dem, at de blot har fået placebobehandling, medens de rent faktisk fik det lægemiddel, der skal testes.

Individuelle placeboeffekter målt ved hjernescanninger
Neuroforskere ved universitetet i Michigan rapporterede i 2005, at blot det, at en person tænkte på, at medicin (hvilket var placebo) snart ville nedsætte smerter, frigjorde endorfiner. Forskergruppen bruger hjernescanninger i deres nyere forskning af placeboeffekten. Med PET-scanninger (PET= positron emission tomografi) kan de måle dopaminaktivitet i hjernen. Forsøgspersonerne skulle under hele scanningen give en vurdering af deres smerte på en numerisk skala. Forsøgspersonerne fik en smertefuld injektion, hvorefter målingerne blev påbegyndt. Personerne blev spurgt om, hvor stor en smertelindring, de ville forvente. Herefter fik de en injektion med smertestillende middel eller placebo. (Uden at forsøgspersonerne vidste det, fik alle placebo). I en samlet analyse af de rapporterede vurderinger fra forsøgspersonerne viste der sig en væsentlig nedsættelse af smerten. Men da forskerne så på de individuelle resultater, blev de overraskede. De personer, der havde følt en væsentlig nedsættelse af smerter, havde betydelig højere dopaminaktivitet i hjernen end de personer, der ikke følte en nedsættelse af smerten. Dopaminaktiviten steg allerede den gang de blev fortalt, at de ville modtage smertestillende medicin (som altså var placebo). Bare forventningen om, at deres smerter ville blive lindret, øgede dopaminaktiviteten i hjernen.

Styrk læge-patient-forholdet
Meget tyder på, at positive forventninger herunder en positiv relation mellem læge og patient har en stor betydning for patientens helbred. Men i vores fortravlede tid har en læge kun lidt tid til hver patient, hvad enten det drejer sig om hospitaler eller privatpraksis. Måske kunne det ligefrem betale sig, at man skabte betingelser, der tilgodeser, at læge-patient-forholdet bliver styrket, så den positive forstærkende effekt af en sådan relation bliver udnyttet.

Del 1.
Kilder
T. J. Kaptchuk et al., PLoS ONE, Dec 2010, 5 (12), e155591, DOI: 10.1371/journal.phone.0015591
New Scientist, 8 Jan 2011, 209 (2794), p 13
T. D. Wager et al., J. Neuroscience, Jan 12, 2011, 31(2): 439-452;
DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3420-10.2011
New Scientist, 15. Jan, 2011, 209 (2795)
Hróbjartsson, A og P.C. Gøtzsche, N. Engl. J. Med, 2001, 344, 1594-1602
Hróbjartsson, A og P.C. Gøtzsche, Cochrane Database of Systematic Reviews, 2010; 1: CD003974;
DOI: 10.1002/14651858.CD003974.pub3

Del 2.
Kilder:
New Scientist 23. august 2008, 36-39
F. Benedetti m.fl. J. Neuroscience , 2005, 25(45) 10390-10402
F.G. Miller m.fl. J.R.Soc.Med. 2008, 101, 222-225
Science Daily 18. juli 2007 (om forskningen ved universitetet i Michigan)
A.Hróbjartsson og P. C. Gøtzsche, N.Engl.J.Med., 2001, 344, 1594-602
A.Hróbjartsson og P. C. Gøtzsche, Ugeskr Læger, 2002; 164(03):329
M.B. Jørgensen, Ugeskr Læger, 2002; 164(03):336
M.H. Claësson, Ugeskr Læger, 2004; 166(22):2147
T. Barfod, Ugeskr Læger, 2004; 166(37):3218

/ ejbn