DEN MENNESKELIGE HJERNE er et utroligt komplekst net af forbindelser. Celler, kaldet neuroner, sender signaler fra region til region, og deres kommunikation giver os mulighed for at gøre alt fra at danne tanker til at få adgang til minder.

Men for næsten 6 millioner amerikanere forhindrer neurodegenerative sygdomme som demens , kronisk traumatisk encefalopati (CTE) og Alzheimers sygdom neuroner i at fungere korrekt. Det fremadskridende hukommelsestab, der karakteriserer disse sygdomme, er velkendt. Alligevel er de mekanismer, der forårsager dem – og måder at behandle dem på – stadig dårligt forstået. Det skyldes til dels, at neurodegenerative sygdomme har forskellige årsager. Kronisk traumatisk encepaflopati (CTE) kan udløses af gentagne hovedtraumer , mens fronto-temporal demens er forårsaget af en genetisk mutation, og Alzheimers kan udløses af miljømæssige, genetiske og adfærdsmæssige faktorer. Men alle disse sygdomme er karakteriseret ved funktionsfejl i to proteiner, der findes i neuroner, som kaldes beta-amyloid og tau.

Nu begynder forskerne at forstå mere om, hvordan tau-proteinet kan udløse og sprede sygdom. I en artikel, der blev offentliggjort i sidste uge i tidsskriftet Cell , beskrev forskere ved Buck Institute for Research on Aging "interaktomet" af tau og viser alle de proteiner, tau-proteinet kommer i kontakt med. Denne information giver ny indsigt om, hvordan dysfunktionel tau påvirker cellen, og hvordan tau-proteinet kan rejse fra neuron til neuron, og muligvis medføre sygdom i hele hjernen.

"Denne slags undersøgelser giver os indsigt i sygdomsprocessen på molekylært niveau," siger Tara Tracy, adjunkt ved Buck Institute og hovedforfatter af artiklen. "Det er målet med alle disse undersøgelser at få mere information om ting, der vil kunne målrettes til at bremse den fremadskridende demens."

I de sidste årtier har forskere fokuseret på beta-amyloid, som danner klumper omkring ydersiden af ​​celler og blokerer kommunikationen mellem cellerne. Teorien var, at hvis videnskabsmænd kunne finde en måde at sprænge disse klumper fra hinanden – eller forhindre dem i at dukke op i første omgang – så kunne sygdommen holdes i skak.

Men efter flere års udvikling har en række lægemidler rettet mod beta-amyloid stort set ikke kunnet forbedre patientforløbet. Sidste år gav US Food and Drug Administration fremskyndet godkendelse af Aduhelm, den første behandling godkendt siden 2003, men denne behandling er ekstremt dyr og er blevet kritiseret af læger, der siger, at den er ineffektiv til at standse sygdommens udvikling. Mange store sundhedssystemer , herunder Massachusetts General Hospital, Cleveland Clinic og Department of Veterans' Affairs , vil ikke ordinere dette lægemiddel.

At koncentrere sig om andre proteiner, der er involveret i neurodegenerative sygdomme, kan hjælpe forskerne med at finde nye måder at behandle dem på. "Proteiner virker ikke isoleret fra andre proteiner," siger Nicholas Seyfried, en lektor i biokemi og neurologi ved Emory University, som studerer neurodegeneration. Han siger, at jo mere videnskabsmænd forstår, hvordan disse dårligt fungerende proteiner påvirker celler, jo flere terapeutiske muligheder kan der være.

Hvad der får tau-proteinet til at gå fra et normalt protein til et sygt protein er nogle gange et mysterium. For patienter med frontotemporal demens skyldes dette en genetisk mutation . Men for mennesker med andre sygdomme er årsagen til, at tau-proteinet begynder at opføre sig dårligt, stadig ukendt. I tilfælde af CTE kan det være konsekvensen af ​​gentagne hovedtraumer. Ved Alzheimers sygdom kan miljøfaktorer som luftforurening eller blodkarproblemer (vaskulære problemer), der forhindrer blodet i at strømme til hjernen, spille en rolle. Uanset hvad udløseren er, vil de syge tau-proteiner til sidst skabe klumper. I modsætning til beta-amyloid tygger disse tau-proteiner "tyggegummi" op på indersiden af neuroner.

For at påvise dette skulle Tracy og hendes team først undersøge, hvad sund tau-protein laver i cellen før og efter en neuron/nervecelle affyres. Det ville være for invasivt direkte at observere, hvad der sker inde i en levende menneskelig hjerne, så forskerne brugte petriskåle af neuroner, der blev dyrket fra menneskelige pluripotente stamceller. De fastgør et protein, der kaldes ascorbinsyre-peroxidase eller APEX, til hver ende af tau-proteinerne i neuronerne. Dette virkede lidt som en sporingsenhed. Når andre proteiner i cellen kom tæt på tau-proteinet, smittede APEX'en af ​​på dem, sådan som en, der læner sig op ad en nymalet væg, og går væk med en udtværing på deres tøj. Det gjorde det muligt for forskerne at se på hver eneste interaktion, som det særlige tau-protein havde. Specielt fordi de havde mærket begge ender af tau-proteinet,

Forskerne fandt ud af, at tau-proteinet er involveret i en række vigtige cellulære aktiviteter. "Tau-proteinet er faktisk meget mere kompliceret end blot et protein, der danner filtre," siger Tracy. Tau-proteinet hjælper med at opretholde strukturen af ​​cellevæggen. Det interagerer med mere end 30 mitokondrielle proteiner, der hjælper med at skabe den energi, som cellen har brug for for at overleve og sende signaler. Og tau-proteinet kommer i kontakt med præsynaptiske vesikler, små sække, der rummer kemiske neurotransmittere. Når neuronen(nervecellen) aktiveres, åbnes visse vesikkel-sække og frigiver neurotransmittere og sender molekylære beskeder ud af cellen til andre neuroner.

Dernæst brugte forskerne den samme tilgang, men denne gang brugte de neuroner, hvor tau'en havde den samme genetiske mutation, som forårsager frontotemporal demens. De opdagede, at de muterede proteiner påvirker, hvordan cellen fungerer, selv før de danner de sammenfiltringer, der er kendetegnende for avanceret neurodegenerativ sygdom. Det syge tau-protein havde færre interaktioner end deres sunde modparter, især færre interaktioner med mitokondrielle proteiner, der findes i mitokondrierne og som er ansvarlige for at drive cellen. Det kan betyde, at disse proteiner påvirker cellens stofskifte, og om den har nok energi til at fungere korrekt.

Tracys team ville sikre sig, at det, de så i en petriskål, svarede til, hvordan neurodegenerativ sygdom optræder hos mennesker. Så de undersøgte derefter postmortem hjernevæv fra patienter med sygdomme, der omfatter frontotemporal demens, Alzheimers og CTE. I disse prøver fandt de ud af, at af de mere end 30 mitokondrielle proteiner, der interagerer med tau, var 14 nedregulerede, hvilket betyder, at generne, der kontrollerer dannelsen af disse proteiner, lavede færre af dem. Tracy siger, at det er et indirekte forhold, men det tyder på, at neuroner/nerveceller med syg tau ikke får så meget energi fra deres mitokondrier som neuroner/nerveceller med sund tau.

"De har gået langt for at sikre, at deres modelsystem i cellekulturerne afspejles i den menneskelige patologi af sygdom," siger Meaghan Morris, en assisterende professor i patologi ved Johns Hopkins University School of Medicine, som studerer tau og dets rolle i neurodegenerative sygdomme. Det er interessant, siger hun, at denne patologi var den samme for alle de sygdomme, forskerne undersøgte, selvom årsagerne til hver enkelt er unikke.

Det er frustrerende svært at omsætte laboratoriefund som disse til lægemidler, der kan hjælpe folk. Mens forskere kan bruge scanninger og kognitive tests, kan de ikke direkte undersøge hjernerne på levende patienter, fordi der ikke er nogen måde at gøre dette sikkert på. Forskere er ofte nødt til at stole på postmortem-væv og forsøgsdyr, som mus, der tjener som efterligninger ("proxyer")- selvom det, der virker i andre dyr, ikke altid virker hos mennesker.

Alligevel antyder disse resultater to potentielt vigtige ideer til interventioner. Man har at gøre med, hvordan tau kører på neurotransmittere, hvilket tillader dysfunktionelle proteiner at komme ud af deres egne celler og rejse til andre områder af hjernen. "Jeg tror, ​​det ville være fantastisk at designe en strategi for at forhindre, at tau associeres med vesikler for at bremse spredningen af ​​tau," siger Tracy og peger på andet arbejde , der foreslår dette som en metode til at stoppe neurodegeneration i at udvikle sig.

De mitokondrielle resultater er mere komplicerede, men lige så spændende. Syg tau ser ud til at påvirke, hvor meget energi cellen producerer, men det er ikke klart, præcis hvordan det gør det – eller hvordan et lægemiddel kan designes til at genoprette normal funktion. "Den største overraskende faktor, der kommer ud af dette for mig, er antallet af mitokondrielle interaktioner, som tau har," siger Morris. "Det er egentlig ret nyt, og jeg håber, at det bliver opfanget og forfulgt, fordi vi ved, at mitokondrier er afgørende for neuron-funktionen (funktionen af hjernens nerveceller)."

Undersøgelsen tyder på, at de 14 nedregulerede mitokondrielle proteiner kunne være gode mål, men Tracy siger, at det ikke er klart, hvilke der skal undersøges. "Udfordringen med mitokondrieproteinerne er, at vi identificerede så mange af dem," siger hun. "Hvilken en vælger du?"

Hvad den nye undersøgelse gør klart, er, at fordi usund tau påvirker cellulær funktion, selv før der dannes filtre, skal enhver fremtidig behandling gives så tidligt som muligt. "Folk kan modtage behandlinger for sent," siger Tracy. Bedre diagnostiske værktøjer kan måske hjælpe, foreslår hun, ligesom det ville være nyttigt at være i stand til at screene for den DNA-mutation, der forårsager frontotemporal demens. For andre neurodegenerative sygdomme kan test for dysfunktionel tau i en persons blod eller spinalvæske signalere, hvem der er i fare.

Alligevel, siger Seyfried, vil der sandsynligvis aldrig være et mirakellægemiddel, der helbreder enhver neurodegenerativ sygdom hos hver patient. Alene Alzheimers sygdom vil sandsynligvis kræve mange forskellige behandlinger. "Denne sygdom vil være multifaktoriel, og der bliver nødt til at være mere end ét mål," siger han.

Tracy er enig og sammenligner fremtiden for behandling af neurodegenerative sygdomme med kræftbehandlinger, der kan kombineres og skræddersyes til hver patients behov. Flere muligheder kan give læger mulighed for at oprette behandlingsplaner, der er rettet mod tau, beta-amyloid og andre årsager, i stedet for at fokusere på en ensartet strategi. "Vi har brug for en række forskellige tilgange," siger hun. "Jeg tror ikke, der vil være én ting, der helbreder Alzheimers."