Køb den trykte udgave af dette nummer 168 af Bionyt Videnskabens Verden

Køb e-bogen af dette nummer 168 af Bionyt Videnskabens Verden

Kilder til BioNyt Videnskabens Verden nr. 168.

Udvalgte emner i blad nr. 168:
Lægemidler af amatoxiner
Amanitin bruges mod kræft
Giftvirkningsmekanismer
Phalloidin og amatoxiner
RNA-polymerase II
DNA-analyser af svampe
Giftigste svampe i Nordamerika
Mykorrhiza: Betydning i evolutionen
Hvordan Grøn Fluesvamp kom til Nordamerika
Giftige parasolhatte (Lepiota) og hjelmhatte (Galerina)
Amanita-fluesvampeslægtens vigtigste arter, spiselige og giftige
Dyrkning af spiselige fluesvampe
Fejlopfattelser om svampe
Forgiftningshistorier fra hele verden
Behandling af amatoxinforgiftninger

Hvad er RNA-polymerase II?

RNA polymerase II er det enzym, der hos eukaryoter danner mRNA ved kopiering af DNA-strengen. Både DNA og RNA er nukleotid-kæder. DNA rummer arveanlæggene, og mRNA er blot en arbejdskopi heraf, som fortæller cellens proteinfabrikker (ribosomerne) om hvordan rækkefølgen af aminosyrerne skal være i de proteiner, der skal dannes ud fra arveanlæggenes oprindelige instruktion (nemlig nukleotid-rækkefølgen i DNA). Alt dette stoppes, når amatoxin sætter sig permanent på RNA polymerase II enzymet, som det hele afhænger af.

Hvordan påvirker amatoxin RNA-polymerase II ?

RNA polymerase II enzymet indeholder en bro-helix, som gennem evolutionen har udviklet sig til at være fleksibel, og denne bevægelsesmulighed er nødvendig for translokation (flytning) af polymerase-enzymet hen langs DNA-rygraden. Bindingen med alfa-amanitin sætter imidlertid en begrænsning på brohelixens mobilitet, og derved nedsættes flytningen af polymerasen så syntesehastigheden af RNA-molekylet nedsættes. Amanitin bindes til to af RNA polymerase II enzymets største subunit-områder (Rpb1 og Rpb2), som tilsammen danner en tragtformet kløft, som DNA bindes til og aflæses i, hvorved nukleotiderne til dannelse af mRNA bliver kædet sammen. Over kløften spænder en lille bro (bestående af en alfa-helix) og denne bro kan bevæge sig en smule, hvorved DNA'et kan flytte sig lidt, så de næste nukleotider til RNA-strengen kan sættes på. Amanitin bindes til broen, hvorved broen bliver stiv. Når broen således ikke kan indtage en bøjet form, nedsættes flytningerne hen over DNA-strengen (translokationerne) med en faktor 1000, når mRNA-nukleotiderne skal sammenbygges til en mRNA-streng (bionyt.dk/ref/12165.asp). De steder, hvor amatoxin sidder i vejen, kommer den voksende RNA-streng aldrig længere end til de første to nukleotider. (Amanitin bindes ikke ved en stærk covalent binding, men kun med en svagere hydrogenbinding til helix-aminosyrebroens glutaminsyre på position 822, og indirekte (via glutamin-768) til helixbroens histidin-816) (bionyt.dk/ref/12166.asp). Men bindingen til amatoxin medfører (i mus) nedbrydning af Rpb1, og uden denne subunit fungerer enzymet slet ikke, og der kan så ikke dannes nyt mRNA (bionyt.dk/ref/12167.asp). RNA-syntese eller celledød Apoptose og p53-molekylet Amatoxinet medfører, at cellen begår selvmord. Det foregår ved, at alfa-amanitin medfører ophobning af p53-protein i mitokondrierne, hvilket fører til apoptose-selvmord, som dels er afhængig af denne tilstedeværelse af p53 og dels kræver caspase-enzym. Når p53-proteinet overføres til mitokondrierne, ændrer dette mitokondrie-membranens gennemtrængelighed (permeabilitet) ved, at p53-protein danner komplekser med nogle beskyttende proteiner Bcl-2 og Bcl-xL. [Bcl-2 protein (eller B-cell lymphoma 2 protein) og lignende proteiner er regulatorproteiner, som regulerer celledød (apoptose)]. Disse ændringer resulterer i frigivelse af cytochrom-c fra mitokondrierne og ud i cellevæsken (cytosol) [cyt c ("cytochrome complex") er et lille vandopløseligt hæmprotein, der er løst forbundet til mitokondriers indre membran]. Når cytochrom-c kommer ud i cellevæsken aktiveres en reaktionsvej, der (via aktivering af enzymet caspase-3) fører til selvmord (apoptose) for cellen. Konklusion: Amatoxinet medfører cellens selvmord (bionyt.dk/ref/12060.asp). Cellernes RNA nedbrydes efter en vis tid, og skal derfor nødvendigvis fornyes hele tiden. Hvis cellen ikke får gang i sin transskription igen, vil det regulatoriske protein p53 skifte fra "reparér-skaden"-tilstand til "begå celleselvmord"-tilstand, dvs. en proces, som kaldes apoptose (bionyt.dk/ref/11945.asp). Dette bestemmes af, hvor hurtigt enzym/toxin-komplekset sønderdeles, så toxinet frigives. Hastigheden for, at molekyldelene går fra hinanden, kaldes dissociationshastigheden. Den såkaldte "dissociationshastighedskonstant" for dette vil man måske kunne lære at påvirke, og dette ville i så fald kunne udgøre et potentielt terapeutisk behandlingspunkt, men at opnå dette vil kræve yderligere forskning. p53-hjulpet apoptose kaldes "intrinsic apoptose" (dvs. indefra-kommende påvirkning), hvorimod alfa-TNF-hjulpet apoptose kaldes "extrinsic apoptose" (dvs. udefra-kommende påvirkning). Silibinin (Legalon®??SIL) hæmmer begge typer af apoptoser (bionyt.dk/ref/12229.asp). Silibinin (Legalon®??SIL) gives i 20-50 mg/kg/dag i enten fire intravenøse doseringer pr. dag eller ved kontinuerlig infusion (bionyt.dk/ref/12229.asp). Virkningen er dokumenteret op til 48-54 timer efter forgiftningen, men i et tilfælde i USA syntes indgivelse, der først startede efter 78 timer, også at give god virkning (bionyt.dk/ref/12229.asp).

Tegn abonnement på

BioNyt Videnskabens Verden (www.bionyt.dk) er Danmarks ældste populærvidenskabelige tidsskrift for naturvidenskab. Det er det eneste blad af sin art i Danmark, som er helliget international forskning inden for livsvidenskaberne.

Bladet bringer aktuelle, spændende forskningsnyheder inden for biologi, medicin og andre naturvidenskabelige områder som f.eks. klimaændringer, nanoteknologi, partikelfysik, astronomi, seksualitet, biologiske våben, ecstasy, evolutionsbiologi, kloning, fedme, søvnforskning, muligheden for liv på mars, influenzaepidemier, livets opståen osv.

Artiklerne roses for at gøre vanskeligt stof forståeligt, uden at den videnskabelige holdbarhed tabes.