<DENNE ARTIKEL SKAL OPDELES OG NIVEAU-DELES>

Influenzapandemien 2009

Verden er i dag bedre forberedt på en pandemi end nogensinde før, og aldrig før er en pandemi blevet opdaget så tidligt – og aldrig før har en pandemi spredt sig så hurtigt globalt.

Skal man bruge levende vaccine for at kunne vaccinere flere mennesker?

Man kan ikke med sikkerhed besvare spørgsmålet: Hvorfor døde unge mennesker under 1918-pandemien i højere grad end børn?

Måske burde man bruge flere kræfter på at afbøde virkningerne af virusset, så immunsystemet kunne få tid til at slå infektionen tilbage. En sådan symptombehandling ville formentlig ikke være så følsom for variationen i virustyperne.

=================

Den nye influenzapandemi, som kaldes ny-H1N1, spredte sig i 2009 hurtigt over kloden. Den spredes ved smådråber i luften (den er ikke luftbåren som tuberkulose) eller ved afsætning på dørhåndtag osv. og ved håndtryk.

I Chicago døde 7 børn i alderen 5-15 år fra april til juli 2009, da epidemien spredte sig i byen, selv om det ikke var influenzasæson. I Chile opdagede man, at to kalkunfarme var blevet smittet af mennesker med virusset. I Argentina, Canada og Australien har mennesker tilsvarende smittet svinefarme med virusset. Fugle og svin bliver ikke særlig syge af virusset, og hvis dyrenes smitte ikke opdages, kan dyrene udklække nye virusvarianter, specielt fordi dyrene sandsynligvis i forvejen er inficeret af andre influenzavirustyper. Derved kan der ske en rekombination af virusgenerne, når kropscellerne danner viruspartikler på grundlag af to forskellige virustyper. (Også mennesker vil kunne fungere som sådanne blandingskar for forskellige virustyper med risiko for, at der dannes nykombinerede virustyper. Den 30. august 2009 blev det rapporteret fra Saudi Arabien, at man havde påvist både fugleinfluenzavirus og svineinfluenzavirus i en 28-årig pilgrim, men der manglede detaljerede oplysninger om fundet. Personen blev isoleret på et hospital).

Selv om nogle unge mennesker altså dør af sygdommen, kunne man have frygtet, at mange flere ville dø af denne nye pandemi. Det faktum, at virusset let springer mellem mennesker, svin og fjerkræ, åbner for den potentielle risiko, at der opstår et nyt og mere dødeligt virus. Det vil som omtalt kunne ske i et individ, der samtidig smittes med to forskellige influenzavirustyper. Især frygter man rekombination med fugleinfluenzavirusset, som dræber 100% af de høns, der smittes, og 50-60% af de mennesker, der smittes. (I Indonesien døde 100% af de mennesker, der blev smittet med fugleinfluenza, og som ikke fik antivirale midler, blev det fortalt på et møde i 2008).

Det er en trøst, at stor dødelighed modvirker stor smitsomhed (den sengeliggende har færre kontakter til andre, og høj dødelighed skyldes ved influenza, at virusset er aktivt dybere nede i lungerne, hvorfra det har sværere ved at komme op og smitte omgivelserne). Men man ved fra 1918-virusset, at stor smitsomhed kan forekomme med relativ stor dødelighed.

Da pandemier kendetegnes ved, at stort set ingen mennesker på kloden på forhånd er immune mod det nye virus, samt at pandemier især går ud over unge mennesker (som typisk let smittes, fordi de befinder sig i tæt kontakt under uddannelse, leg eller almindelig social omgang med hinanden), kan pandemier være meget belastende for samfundet. Hvis virusset er tilstrækkeligt smitsomt, som ny-H1N1 virusset er, kan man ikke indeslutte det (sådan som det lykkedes med det meget langsommere smitteudviklende SARS-virus). Løsningen er derfor at vaccinere. Selv om vaccination ikke er nogen 100% sikkerhed for, at den enkelte vaccinerede person ikke bliver smittet, er det generelt med til at gøre det vanskeligere for virusset at spredes i befolkningen.

Med vaccination menes som bekendt normalt, at man indgiver personer noget materiale for at give beskyttelse, uden at personen derved bliver syg, men så personen er beskyttet næste gang, det pågældende virus kommer forbi. I praksis indeholder vaccinen de proteiner, som virusset har på sin overflade, og som kroppens ”antistof”-proteiner (som immunsystemets B-celler laver) derved lærer at bindes til.

Når først influenza er brudt ud hos en person, er det for sent at vaccinere. Vaccination må altså gives forebyggende. For sæsoninfluenza gælder, at det typisk tager 2-3 uger, før beskyttelsen indtræder. Ved en ny pandemi skal der måske gives 2 eller flere doser, for at opnå en rimelig beskyttelse.

Vaccinen for sæsoninfluenzatyperne, som altså vender tilbage i hver influenzasæson, holder sædvanligvis kun i 6-12 måneder. Det skyldes, at influenzavirussets overfladeproteiner ændres så hurtigt, at den vaccineredes immunforsvar så ikke genkender virusset.

Det nye virus er meget effektivt. Erfaringerne fra New Zealand i deres influenzasæson midt i 2009-året viste, at det nye virus hurtigt overtog pladsen som den dominerende virusform (i konkurrence med mindst to andre A-typer af influenzatyper). Vi kan altså forvente, at den nye virus vil blive til en kommende, tilbagevendende sæsoninfluenza. Forsøg med fritter (en mårart) har tilsvarende vist, at pandemivirusset fortrænger andre A-influenzavirus. Selv når det samme dyr er smittet med to A-influenzavirus, hvoraf pandemivirusset er det ene, vil dyret kun udsende pandemivirusset til omgivelserne.

Vaccination

En influenzavaccination gives som indsprøjtning i overarmen (eller låret), og sæsoninfluenzavaccine indeholder typisk overfladeproteiner fra tre influenzatyper.

Ægbaseret vaccineproduktion har været anvendt i over 30 år. Til vaccineproduktionen bruges befrugtede hønseæg, altså æg med levende kyllingefostre. Der er i praksis en begrænsning på, hvor mange befrugtede hønseæg, man kan skaffe, og hvor mange æg, man kan håndtere i de eksisterende produktionsanlæg. Hvis der kræves to doser pr. person har verdens vaccineproducenter tilsammen måske kun kapacitet til at lave vaccine til omkring 400 millioner mennesker om året. Da de rige lande vil sætte sig på mange af disse millioner doser, bliver der – også af økomiske grunde – ikke mange doser til de mere fattige lande.

Den automatiserede vaccineproduktion tager 7 dage. Dagligt modtager vaccineproducenten æg, som podes med virus, og når virusset har formeret sig 3 dage i æggene, undersøges alle æg for, at der ikke er revner, som kan have medført forurening. Derefter køles de ned til 2-8°C, hvorved blodkarrene sammentrækkes, hvilket letter virushøsten fra allantoidvæsken. Ved hjælp af formalin inaktiveres virusset, filtreres og centrifugeres og høstes fra sucrosebåndet i centrifugatet. Det høstede materiale spaltes i fragmenter ved Triton-detergent behandling, og behandles igen med formalin i endnu et inaktiveringstrin samt afsluttende ultrafiltrering og sterilfiltrering. Den såkaldte ”formulering” er en manuel proces, hvor der laves en fortynding, så vaccinen kommer til at indeholde 15 mikrogram af hver antigen-komponent pr. virusstamme (H1-, H3- og B-stamme ved sæsoninfluenzavaccine) for hver vaccinedosis. Sterilfyldning på sprøjter er automatiseret. Kvalitetskontrol og pakning er derimod delvis manuel.

Antallet af vaccinedoser kan fordobles – eller endog forøges op til 10 gange – med hjælpestoffer (adjuvanser). Desuden vil antallet af vaccinedoser kunne forøges 50 – 100 gange, hvis man brugte levende vacciner (som iøvrigt ikke kræver adjuvanser). Levende, svækket vaccine ville kunne gives med en næsespray (dog kun til raske mennesker mellem 2 og 49 år og ikke til gravide og ikke til mennesker med kontakt til folk med svækket immunforsvar).

Brugen af levende vacciner er dog kontroversiel. Fabrikanterne er lunkne overfor idéen, fordi man har svært ved at sikre sig mod bivirkninger. Selv almindelig vaccination rummer en risiko ved meget store vaccinationskampagner. Da 40 millioner amerikanere blev vaccineret mod influenza i 1976 døde 25 af vaccinen og nogle hundreder fik en neurologisk lidelse. Man mener og håber, at man er blevet bedre til at undgå sådanne bivirkninger, her 30 år senere, end man var i 1976.

For at dyrke sikre, levende vaccinevirus kan man rekombinere (reassortere) den farlige influenza-stamme med en 25°C kulde-tilpasset stamme, som kun kan formere sig i næsen, men ikke formerer sig ved de højere temperaturer i de nedre luftveje. Ved ”reverse genetics” flyttes de to gensegmenter for H og N (hæmagglutinin og neuraminidase) virusoverflade-proteinerne – samt seks gensegmenter fra en harmløs ”master-donorvirus” – via plasmider over i en VERO-celle ved elektroporation. Cellen dyrkes i cellekultur, og denne ”virus seed strain” opdyrkes derved og vil kunne bruges som en levende vaccine. Da virusset bærer gener for temperaturfølsomhed, kuldetilpasning og svækkelse, er det muligt at bruge den ”levende virus” som vaccine.

Kun to firmaer har teknologien til at producere levende influenzavaccine: Det er MedImmune Vaccines Inc. og Nobilon. (Nobilon er et datterselskab af Schering-Plough med licens på en teknologi, der er udviklet på Institute of Experimental Medicine i St. Petersborg, i Rusland).

MedImmune’s FluMist er godkendt til brug i USA for aldersgruppen fra 2 til 49 år (idet ældre mennesker ofte har været udsat for tidligere pandemisk virus, og deres immunforsvar dræber derfor måske den levende vaccine for de virusstammer, som i øjeblikket cirkulerer).

WHO har licens fra Nobilon til at give producenter i udviklingslandene lov til at bruge den russiske teknologi gratis.

At gå over til levende vaccine ville betyde indførelse af nye produktionsmetoder og muligvis kræve, at firmaet måtte købe licens på speciel teknologi, f.eks. MedImmune’s FluMist-teknologi.

Levende vaccine rejser også spørgsmålet om sikkerhed og ansvar, fordi det vil være svært at organisere kliniske forsøg med en uafprøvet, levende vaccine hurtigt nok.

Jesse Goodman, der er ledende forsker i FDA (den amerikanske Food and Drug Administration), siger, at levende vaccine principielt er godkendt i USA for børn og unge voksne, der “kan være særlig udsatte for smitte” under det aktuelle H1N1-udbrud i 2009. Sikkerheden er imidlertid afgørende, tilføjer han: “Selv i lyset af en pandemitrussel er det vigtigt at gøre alt, hvad der er praktisk muligt for at sikre høj vaccinekvalitet og sikkerhed, især når det overvejes at tage nye metoder og produkter i brug”.

Den almindelige sæsonbestemte influenzavaccine bruger inaktiveret virus (”ikke-levende” virus). Der er strenge regulatoriske krav, der skal opfyldes, før man kan anvende en levende virusvaccine. Det vil indebære “ganske betydelige vanskeligheder” at påvise effekten og få myndighedsgodkendelse i tide, siger George Kemble, der er vicedirektør for vaccineforskningen hos MedImmune i Gaithersburg, Maryland, som fremstiller levende influenzavirusvaccine.

Sygdommen

Trods de enorme fremskridt med hensyn til at sekvensbestemme virusset og forstå dets genetik, ved man stadig ikke meget om, hvorfor folk får de velkendte influenzasymptomer, og hvorfor nogle dør. Man kan heller ikke med sikkerhed besvare spørgsmålet: Hvorfor døde unge mennesker under 1918-pandemien i højere grad end børn? Man har studeret virusset, men man har ikke i samme omfang studeret forskellige befolkningsgruppers og aldersgruppers reaktion på virusset.

Noget tyder på, at man skal interessere sig for de signalstoffer, som er aktive ved akutte lungeskader. Statiner samt fibrater og glitazoner kan måske bruges til at regulere kroppens cellesignal-pathways, så folk i hvert fald ikke dør af sygdommen på grund af celleskade og organsvigt. Man kender til disse stofffer fra andre sygdomme. Statiner bruges f.eks. til at sænke cholesterolniveauet og beskytte hjertet – og de kan nedsætte skaden ved lungebetændelse. De såkaldte fibrater påvirker fedtsyremetabolismen og de såkaldte glitazoner nedsætter blodets glucoseniveau i type-2 diabetes. Måske burde man bruge flere kræfter på at afbøde virkningerne af virusset, så immunsystemet kunne få tid til at slå infektionen tilbage. En sådan symptombehandling ville formentlig ikke være så følsom for variationen i virustyperne.

Kilder: 500 svar om influenzapandemien, www.bionyt.dk/influenza

Influenza and Other Respiratory Viruses, www.influenzajournal.com, det første tidsskrift, der har specialiseret sig i influenza og andre lungevirus (International Society for Influenza and Other Respiratory Virus Diseases; www.isirv.org).

www.thelancet.com/**H1N1**-flu

BioNyt – Videnskabens Verden, nr. 145 (tema om pandemien). www.bionyt.dk