Forskere kan have fundet hjernens "lykkepunkt"
Latter og glæde ser ud til at være forbundet med et bestemt punkt i hjernen. Da amerikanske forskere stimulerede et centimeter stort punkt i hjernen hos nogle epilepsipatienter, begyndte de at grine og føle sig lykkelige – selv hvis de gjorde en indsats for at lade være med at le eller tænkte på noget trist, som da deres hund døde.
Det startede med en 23-årig kvinde under en hjerneoperation for hendes epilepsi. Lægerne havde indsat elektroder i kvindens hjerne for at bestemme, hvilken del af hjernen, der forårsagede epilepsi-anfaldene hos kvinden. Kvinden var vågen under operationen for at kirurgerne kunne stille hende spørgsmål undervejs under hjerneoperationen. Da forskerne fra Emory University School of Medicine forsøgte at stimulere et lille område af hjernen, der har forbindelse med vores følelser, begyndte kvinden pludselig at grine og føle sig glad og lykkelig.
Da forskerne spurgte til det, svarede hun "at hun ikke kunne lade være med at grine."
Forsøgte at tænke på sin døde hund
Forskerne øgede stimuleringen, medens de bad hende om at tænke på noget trist. Alligevel fortsatte hun med at grine og grine.
– Jeg forsøger at tænke på dengang, da min hund døde, men det virker ikke! Jeg kan huske situationen, men det føles ikke trist mere, sagde patienten under eksperimentet, Et videoklip på Internettet, gengivet i artiklen, viser forsøget.
Da forskerne stimulerede det samme område i hjernen hos to andre personer med epilepsi blev den helt samme effekt opnået.
– Dette kan måske bruges til at berolige patienter, der have hjernekirurgi under vågen tilstand. Sådanne patienter får normalt angstdæmpende stoffer, men de kan nedsætte den kognitive evne og have andre bivirkninger, siger Sten Grillner, der er professor i neurofysiologi ved Karolinska Institut i Sverige.
Man har også tidligere opnået at kunne stimulere hjernen til latter, men dette er første gang, at man det er lykkedes at forbinde motoren, det vil sige selve latter-frembringelsen, med en ægte lykkefølelse.
– Dette er meget interessant. Patienten i eksperimentet følte ægte glæde, selv når hun tænkte på noget sørgeligt. Det er helt unikt, at det altså er lykkedes at stimulere hjernen på denne måde, "siger Sten Grillner.
Kan føre til fremtidige behandlinger
I fremtiden kan resultaterne af denne forskning måske bruges til at berolige mennesker, der er urolige under en hjerneoperation i vågen tilstand.
– Dette kan være starten på udvikling af nye behandlinger for depression og angst. Måske kan man i fremtiden bruge elektroder, som stimulerer dette specielle hjerneområde konstant med elektricitet med lav frekvens. Men hvornår noget sådant kan blive aktuelt, er det for tidligt at sige, siger Sten Grillner.
Forskningsstudiet er offentliggjort i det videnskabelige tidsskirft "The Journal of Clinical Study" (en dansk delvis tilrettet maskinoversættelse følger herunder). Originalartiklen: https://www.jci.org/articles/view/120110
Stimulering af hjernens cingulum-område øger stemningslejet og fjerner angst for hjerneoperation (kraniotomi) i vågen tilstand
Kelly R. Bijanki, 1,2 Joseph R. Manns, 3 Cory S. Inman, 1 Ki Sueng Choi, 2 Sahar Harati, 4 Nigel P. Pedersen, 5 Daniel L. Drane, 5 Allison C. Waters, 2 Rebecca E. Fasano, 5 Helen S. Mayberg, 2,5 og Jon T. Willie 1,5
Første gang offentliggjort 27. december 2018 – Mere info
Relateret artikel : Se her
BAGGRUND. Hjernekirurgi kræver undertiden, at patienten kan tale og reagere på visuelle eller verbale henvendelser, for at man kan identificere og beskytte hjernevæv, som understøtter vigtige hjernefunktioner såsom sprog, de primære sensoriske funktioner og muskelfunktionerne. Disse typer af hjernekirurgi vanskeliggøres imidlertid ofte af patientens angst, men akut-virkende angstdæmpende midler forårsager typisk sløvhed (sedation) og nedsat hjernefunktion (cortical funktion).
METODER. I denne undersøgelse blev direkte elektrisk stimulering af den venstre dorsale anterior cingulum anvendt på en patient med epilepsi. Dette skete som led i en almindelig hjerne-elektrodeovervågning. Stimuleringen viste sig at fremkalde store ændringer i neural aktivitet.
Resultater. Patienten skulle opereres for at finde de sikre margener for behandling af hendes epilepsi. Under proceduren nedsattes patientens angst til et punkt, hvor indgivelse af angstdæmpende (anæstetiske / anxiolytiske) lægemidler kunne afbrydes. De samme adfærdsmæssige reaktioner blev efterfølgende vist hos 2 andre patienter med anatomisk set tilsvarende elektrode-placeringer i et område på ca. 1 cm langs det forreste dorsale cingulumbundt over corpus callosum.
KONKLUSIONER. Denne metode viste stor angstdæmpende virkning ved cingulumbundt-stimulering hos 3 patienter med epilepsi.
Prøveregistrering. Dette studie var ikke tilknyttet et formelt klinisk forsøg.
FINANSIERING. Dette projekt blev støttet af American Foundation for Selvmordsforebyggelse samt af NIH.
Neurokirurgiske procedurer udføres undertiden, medens patienten er vågen, når evaluering af de neurologiske funktioner er nødvendig. Typiske eksempler på sådanne operationer omfatter dyb hjerne stimulering (DBS), elektrode-placering for bevægelsesforstyrrelser og vågen kraniotomi for læsioner eller ved operationer, som kan medføre motoriske, sensoriske eller sproglige handicap. Hvis patienten er for angst til at operationen kan ske i vågen tilstand, risikerer man at operationen må foretages, medens patienten er bedøvet, hvilket ikke er den mest sikre måde.
Cingulumbundtet i hjernen er et kanalområde med hvid substans, der ligger i længderetningen fra anterior til posterior omkring corpus callosum. Cingulumbundtet tjener til at forbinde de cingulære hjernebark-områder (cortices), og de dorsomediale præfrontale hjernebark-områder og basal-forhjernen og de parietale precuneus-områder (precunei) og de temporale hippocampus/parahippocampus-gyrus-hjernevindingsområder (hippocampale / parahippocampale gyri-hjernevinding) ( 1 – 3 ). Den anterior cingulære cortexhjernebark (ACC) er blevet tilskrevet formodede roller ved en bred vifte af følelsesmæssige og kognitive funktioner, herunder justering af affektive reaktioner, fejl-påvisning og konfliktovervågning, regulering af angst og depression, opmærksomhed på fysisk smerte og social nød og motivation til at fortsætte (4 –7 ). Elektrisk stimulering af den dorsale del af denne anterior cingulære cortexhjernebarks (ACC) grå substans kan fremkalde forbigående eufori og / eller lokalbedøvelse (analgesi) (8 –12 ), og cingulumbundtet er for nylig blevet foreslået at mediere (hjælpe/fremme) en del af de terapeutiske virkninger af dyb hjerne stimulering (DBS) til behandling af depression (13 ,14 ). Faktisk er hvid substans stimulering i stigende grad anerkendt som en foretrukket behandlingsform, især ved psykiatriske lidelser (15 –17 ).
Patienter med visse former for epilepsi undergår ofte diagnostisk inde-i-hjernen (intrakraniel) elektro-encefalografi (iEEG) med midlertidigt implanterede elektroder for at man kan lokalisere epileptiske anfald forud for endelige kirurgiske behandlinger mod epilepsi ( 18). Forskerne har i dette studie rapporteret om et tilfælde af en patient med epilepsi, der gennemgik iEEG med dybde-elektroder inden for anterior cingulumbundtet. Lav-amplitude stimulering frembragte akutte, udadvendte tegn på glæde, subjektiv rapportering om lykkefølelse og afslapning samt vedholdende objektive adfærdsmæssige træk, som viste at patienten har fået en påvirkning i positiv mental retning. Efter karakterisering af de akutte adfærdsmæssige og elektrofysiologiske reaktioner medførte en forlænget cingulum-stimulering en stor og effektiv angstdæmpning (anxiolyse) uden sløvhed (sedation) under vågen operation for epilepsi i den sprogdominerende bageste temporallap. Tilsvarende adfærdsmæssige responser opnåedes ved stimulering i 2 andre epilepsi-iEEG-patienter med meget lignende elektrode-placering i cingulumbundtet. Cingulumbundt-stimulering kan i fremtiden måske bruges til behandling af angst og humørsygdomme.
Cingulumbundt-stimulering kan tænkes at kunne bruges ved behandling af angst og humørsygdomme.
Del I: Forskningsundersøge½lse af affektiv modulering via limbisk stimulering
Case historie og kliniske egenskaber hos indekspatienten. En 23-årig venstrehåndet engelsksproget kvinde med en 8-årig historie med kroniske lejlighedsvise fokale epilepsianfald, der ikke kunne behandles tilstrækkeligt med medicin, fik foretaget en omfattende epilepsi-evaluering, der omfattede hovedbund-EEG med dårligt lokaliseret center i venstre hjernehalvdel, normal MR med venstre hjernehalvdel-dominans, venstre temporal interiktal nedsat metabolisme på 5-deoxyglucose PET, magneto-encephalogram med få dårligt-udviklede epilepsilignende udledninger i den bageste tidlige region. Patienten havde ifølge neuropsykologiske test normal intelligens (se https://doi.org/10.1172/JCI120110DS1). Forudgående intrakraniel elektrodeovervågning viste anfald, der delvis var lokaliseret til venstre bageste temporale parietale kryds nær sensoriske hjernebark-områder og Wernicke's område.
Foruden epilepsi havde patienten en historie med ubehandlet mild depression, der blev tilskrevet bivirkningerne af anti-epileptiske lægemidler. Standard neuropsykologiske test afslørede kun en minimal depression (Beck Depression Inventory [BDI] = 4), men der påvistes angst i moderat grad (Beck Angst Inventory [BAI] = 22) ved baseline, hvilket indikerer en potentielt klinisk signifikant symptombyrde ( 19 ).
Adfærdsmæssig gentagelse med samme resultat (replikation). De første resultater blev gentaget i 2 yderligere iEEG-patienter. Patient 2 var en 40-årig venstrehåndet engelsksproget mand med en historie med epilepsi i 8 år, men som ikke viste tegn på klinisk signifikant depression eller angst ved baseline (BDI-II = 5, BAI = 3). Patient 3 var en 28-årig højrehåndet engelsksproget kvinde med en 20-årig historie med behandlingsresistent epilepsi og en historie med depression siden 8 års alderen, hvilket hun var blevet behandlet for i løbet af sine teenageår med antidepressiv medicin og psykoterapi. Hendes selvindberettede depression var mindre alvorlig på tidspunktet for evalueringen, på trods af et lidt forhøjet mål (BDI-II = 11, BAI = 2). Yderligere kliniske detaljer er præsenteret i de Supplerende Materialer.
Lokalisering af elektroder og aktiveringsvolumen i cingulumbundtet
Indeks-patienten gennemgik implantering af subdural-gitterelektroder over de perisyliske regioner i venstre frontale, temporale og parietale lober, strip-elektroder over venstre laterale temporale og parieto-occipitale hjernebarkområder (kortikaler) og stereotaktiske dybdeelektrode-arrays rettet mod de bilaterale temporale lober (herunder lateral hjernebarkområder, amygdala-områderne og hippocampus-områderne) og mediale venstre frontale og parietale lober (inklusive venstre forreste, dorsale og posterior cingulate hjernebarkområder). Dette implantationer skulle undersøge den mulige parietale opstart, samtidig med at den dækkede områder, som potentielt bl.a. var en del af ictal-start zonen mv. Et dybdeelektrodesystem passerede fra venstre parietal-lobe i anterior og skrå retning og løb gennem venstre dorsal anterior cingulate cortex og cingulumbundt med kontakter med 8 mm intervaller. Patienten blev overvåget i en epilepsiovervågningsenhed i 8 uger på grund af en lav frekvens af anfald efter implantationen.
Figur 1 viser placeringen af elektrode-kontakterne inde i indekspatientens cingulumbundt. Forskerne registrerede patientens volumetriske billeddannelse af elektroder i forhold til hjernen (MRI T1-sekvensen) til dens diffusionsvægtede billeddannelse til traktografi (kombination af lineær og ikke-lineær registrering: FMRIBs lineære billedregistreringsværktøj [FLIRT] og FMRIBs ikke-lineære billedregistreringsværktøj [FNIRT], FMRIB Software Library). Ved hjælp af standardmetoder til modellering af virkningerne af dybhjernestimulering DBS (20 ) estimerede forskerne den aktiverede væskemængde (VTA) ved 1,5-mA stimulering ved de anvendte parametre som sfæriske frø til de stimulerede bipolære kontaktpar. Forskerne frembragte kort af hvide stofområder, der skæres af VTA'erne, og afslørede de mest sandsynlige aktiveringsveje svarende til hvert stimuleret kontaktpar (kontakter 1-2, 3-4 og 5-6). For hvert kontaktpar blev modellen anodalt stimuleret som 1,0 mm radius sfæriske områder af interesse, og katodestimulering blev modelleret som sfæriske regioner med 1,5 mm radius. Kontaktparret, der fremkaldte det stærkeste positive adfærdsmæssige respons (kontakter 3-4), viste sig at engagere cingulumbundtet udelukkende og på robust måde ( figur 1E) og svarede tættest ved cingulumbundtets andet og tredje segment (CB-II og CB-III), beskrevet ud fra diffusionsvægtede billeddannelses- og postmortem-anatomiske undersøgelser (1 ).
CB-III-segmentet er det største af fiberbundtene i cingulumsystemet, der også omfatter et andet sæt fibre stammende fra et medialt aspekt af den overlegne frontale gyrus-hjernevinding, sammenføjning af hovedcingulumbundtet over corpus callosum og precuneus.
Placering af stimulerede elektroder i indekspatienten. ( A ) Efter implantation viser lateral hovedbund-radiografi relative positioner af de intrakraniale elektroder; Røde og blå mængder er angivet med en sort pil, der fremhæver stedet, som giver en angstdæmpende (anxiolytisk) fordel. ( B – D ) MRI efter implantation demonstrerer positioner af stimulerede cingulære kontakter; koronale skiver i B og Csvarer til anoden (rød) og katoden (blå) af stimulering – fremkaldelse af angstfjernelse (anxiolyse) og glæde. Cingulate grå substans stimulering udnyttede kontakter 1-2 (gul, grøn), cingulum bundle stimulering fremkaldte anxiolyse og mirth udnyttede kontakter 3-4 (rød, blå), cingulum bundle stimulering fremkaldte glæde og motor aktivering udnyttede kontakter 5-6 (lilla, magenta ). Registreringsstedet for enkeltkanal og sammenhæng (kohærens) elektrofysiologiske analyser var kontakt 5 (lilla). ( E – G ) Sagittale synspunkter på deterministisk traktografi podet på alle testede kontaktpar ved hjælp af modellerede bipolære vævsmængder aktiveret via kunstige neurale netværk baseret på 1,5 mA, 130 Hz, 300 μs impulsbredde stimulering. ( E ) Kontakter 1 (anode, gul) og 2 (katode; grøn). ( F) Kontakter 3 (anode; rød) og 4 (katode; blå). ( G ) Kontakter 5 (anode, lilla) og 6 (katode, lyserød). SFG, overlegen frontal gyrus-hjernevinding ; PCS, paracingulate sulcus, CG, cingulate gyrus-hjernevinding ; CC, corpus callosum; LV, lateral ventrikel; Cd, caudate; Put putamen; M1, primær motor cortex; S1, primær sensorisk cortex.
Til sammenligning anbefalede VTA-modeller til stimulering af det forreste par af kontakter 1-2 (primært cinguleret gråstof) kun begrænset engagement af cingulumbundtet ( Figur 1E ) og var ikke forbundet med patientindberettede subjektive virkninger. VTA-modeller af det bageste cingulumbundtpar (kontakter 5-6) forudsagde robust indgreb, ikke kun af cingulumbundtet, men også af det overordnede aspekt af corpus callosum innervating primære motor og sensoriske hjernebarkområder ( figur 1G ). Stimulering af det efterfølgende kontaktpar fremkaldte faktisk ikke bare glæde, men også subjektiv motorisk aktivering (ubehagelige nakkeryk).
To efterfølgende patienter havde ekstremt lignende indgreb af cingulumbundtet pr. VTA-modellering udført under de samme antagelser som for indekspatienten ( figur 2 ). De anatomiske lokaliseringer af alle stimulerede elektrodekontakter på tværs af hele patientgruppen ( n = 3, dvs. tre patienter) er vist i figur 2 , hvilket viser en tæt klynge af adfærdsmæssigt aktive kontakter på tværs af gruppen. Individuelle detaljer om cingulumbundtkontaktpositioner er vist i supplerende figur 1 og 2 .
Lokalisering af stimulerede elektroder hos de 3 patienter. ( A og B ) Sagittale og koronale synspunkter på stimulerede steder på tværs af det fulde patientsæt ( n = 3). Numre inden for cirkulære indikatorer på sagittal-visningen afspejler antallet af sektioner med 1 mm afstand fra det viste afsnit, hvor kontakten var placeret, hvor "-" svarer til sektioner mere medialt og "+" svarer til sektioner mere lateralt. Røde cirkler angiver adfærdsaktive aktive kontakter, mens sorte cirkler angiver adfærdsmæssigt inaktive kontakter. ( C ) Overlapning af vævets volumenaktiveret (rød) af alle adfærdsmæssigt aktive kontakter på tværs af hele patientens sæt ( n= 3) i forhold til indekspatientens diffusionstensor-billeddatasæt, sammenfaldet ved stimuleringssiden. VTA'en for alle patienter inddrager robust koblingsbundtet med udelukkelse af andre fibersystemer. cb, cingulum bundle; CG, cingulate gyrus-hjernevindingsområde; PrG, precentral gyrus-hjernevindingsområde; PCun, precuneus; SFG, overlegen frontal gyrus-hjernevindingsområde; Cun, cuneus; OcG, occipital gyrus-hjernevindingsområde; cc, corpus callosum; OFG, orbitofrontal gyrus-hjernevindingsområde; SG, lige gyrus-hjernevindingsområde; HCd, leder af caudatukernen; FStr, fundus striati; LTh, lateral thalaminkerne; MD, mediodorsal thalaminkernen; CM, centromedial thalaminkernen; LD, lateral dorsal thalaminkernus; MTG, midt temporal gyrus-hjernevindingsområde. De underliggende anatomiske tegninger i A og B blev tilpasset med tilladelse fra Elsevier ( 52 ).
Akut dorsal anterior Cingulum-stimulering fremkaldte markører af positiv mental påvirkning
Vi undersøgte, om elektrisk stimulering af såkaldt limbiske systemstrukturer i indekspatienten fremkaldte følelsesmæssige reaktioner til forskningsformål efter klinisk dokumentation af spontane anfald. For det første screenede vi for eventuelle uønskede stimuleringsinducerede efterladninger og etablerede amplitudedosis-responsforhold for eventuelle subjektive følelsesmæssige eller somatiske reaktioner ( Figur 3). Stimulering blev leveret i strømregulerede, ladningsbalancerede, bifasisk symmetriske rektangulære impulser ved hjælp af en neurostimulator til mennesker (CereStim R96, Blackrock Microsystems). Specifikt blev stimulering udført i serier af 5-sekunders forsøg ved 130 Hz frekvens (300 μs pulsbredde) og 50 Hz frekvens (200 μs pulsbredde). Stimulationsstrømme blev forøget i 0,5-mA trin ud fra 0,5 til 3,5 mA (således op til 17 pC / cm 2 / fase, se fremgangsmåder), med 3 forsøg på hver nuværende niveau ( tabel 1 og supplerende tabel 1). Følgende venstre hjernehalvdels hjerneområder blev stimuleret: basolateral amygdala, dorsal anterior cingulat allocortex (grå substans), dorsal anterior cingulum bundle (hvid substans), dorsal mid-cingulum bundle og midt temporal gyrus-hjernevindingsområde (neocortical kontrol). Kun stimulering af amygdala fremkaldte asymptomatiske epilepsilignende efterladninger og blev derfor ikke videreført. Stimulering til amygdala, midt temporal gyrus-hjernevindingsområde og anterior cingula frembragte ingen subjektive ændringer i humør, følelse eller motorisk funktion, som observeret af patienten og ved eksperimenterne.
Mirth induceret af akut Cingulum-stimulering i indeks patienten. Kontinuerlig intrakraniel EEG-optagelse og tilhørende sekventielle stillbilleder af patientens ansigt, der viser temporær progression af ansigtsudtryk (smilende, latter) i en 6 sekunders periode med akut cingulumbundsstimulering (3,0 mA, 130 Hz, 300 μs pulsbredde markeret med stimuleringsartefakt). Ingen epilepsilignende efterladninger fra cingulumstimulering blev detekteret i en hvilken som helst kanal. Patienten beskrev oplevelsen som følger: "Jeg føler bare at mit ansigt smiler, og jeg føler mig glad. [Lykken] varede ved i et stykke tid, og så sænkede det sig lidt, og jeg føler mig bare glad og afslappet. "
Sammendrag af observationer ved ikke-aktiv og ved aktiv stimulation af venstre dorsal cingulum bundle (kontakter 3-4 i figur 1)
Stimulering til venstre forreste cingulumbundt hvid substans (130 Hz, 300 μs, 1,0 mA) fremkaldte straks glad adfærd, herunder smil og grin og patienten rapporterede om en positiv følelsesmæssig oplevelse ( tabel 1 , tabel 2 og figur 3). Patienten beskrev oplevelsen som behagelig og afslappende og helt i modsætning til hendes typiske anfald. Hun rapporterede en ufrivillig trang til at grine, der begyndte ved starten af stimuleringen og udviklede sig til en behagelig, afslappet følelse i løbet af få sekunders stimulering. Efter forskydning af stimuleringen blev følelsen væk i løbet af få sekunder. Videografiske optagelser viste, at smil-sekvensen begyndte med sammentrækning af den højre zygomaticus muskel før smilet spredte sig over ansigtet til et naturligt smil ( Supplerende Videoer 1-3 ).
Resumé af observationer under bedøvelse ved ikke-aktiv og aktiv 30 sekunders stimulation af venstre dorsal cingulum bundle (kontakter 3-4 i figur 1) med registreret psykofysiologi
Progressivt stigende stimuleringsamplituder fra 1,5 til 3,5 mA producerede subjektivt lignende, men mere intense tegn, hvorimod enkeltblindede placebo-stimuleringer ikke fremkaldte sådanne subjektive eller objektive ændringer. Ved 3,0 og 3,5 mA oplevede patienten endnu mere udtalt og vedholdende latter og glæde og sagde: "Wow, alle skulle have det her", og at hun var "så glad, at hun kunne græde." Behovet for at grine var altid i forbindelse med stimuleringsstart og varede længere ved større stimuleringsamplituder, men nedsattes derefter i løbet af flere sekunder af kontinuerlig stimulering i en følelse som hun beskrev som "tilfreds," "glad" og "afslappet." Lignende effekter af stimuleringen til dette samme kontaktpar blev observeret ved en lavere frekvens men med højere indstillinger (50 Hz, 200 μs, 1,5-3,5 mA, data ikke vist).
Dernæst undersøgte forskerne effekten af at stimulere det tilstødende, mere bageste kontaktpar inden i cingulumbundtet, der ligger bag midtercingulat-hjernebarkområdet (130 Hz, 300 μs) ( Figur 1 ). Ved 1,5 mA rapporterede patienten en "høj" følelse, men uden nogen ansigtsfølelse og uden smil eller latter. Ved 2,0 mA rapporterede patienten, at stimuleringen føltes at være "for meget" og beskrev en trækfølelse af hendes hoved mod højre, forskellig fra de tidligere stimuleringer og mindre behagelig. Stimulering ved dette mere posterior cingulumkontaktpar blev derfor afbrudt ( Supplerende Tabel 1 ).
Adfærdsmæssig replikation. Stimulering af højre cingulumbundt blev undersøgt hos 2 yderligere patienter med tilsvarende elektrode array placeringer (anatomiske detaljer er præsenteret i figur 2 og supplerende figur 1 og 2 ; prøve-for-prøve-transkription af stimuleringstest findes i supplerende tabeller 2 og 3 ) . I hvert efterfølgende tilfælde gav stimulering af kontaktparret, der var mest analogt med det for indekspatientens effektive kontakter, de stærkeste adfærdsmæssige reaktioner.
I patient 2 blev bipolær stimulering i højre cingulumbundt afgivet over 2 sammenkoblinger af 3 sammenhængende kontakter, hvilket afspejler dem i indekspatienten ( figur 2 ) ved meget lignende stimuleringsparametre. I det forreste kontaktpar blev smil fremkaldt ved 2,5 mA (130 Hz, 300 μs pulsbredde, 5 s varighed), humørsvingning blev rapporteret ved 3,0 mA, og åbenlys latter forekom ved 3,5 mA. Placebo-stimuleringer producerede ingen adfærdsmæssige eller subjektive virkninger. Stimulering af det mere bageste kontaktpar frembragte ud over smil ved 2,0 mA også en trang til at bevæge sig ved 2,5 mA. Til sammenligning forårsagede kontrolstimulering til en ikke-limbisk struktur (den midterste temporale gyrus-hjernevindingsområde) ingen subjektive eller åbenlyse adfærdsmæssige ændringer.
I patient 3 brugte forskerne en bærbar neural stimulator (DualStim 3628, Medtronic). Bedømmelse af lykke, afslapning og smerte blev givet ved hjælp af visuelle analoge skalaer (skala: 0-10). Ved baseline vurderede patienten sin lykke som 8 ud af 10, afslapning som 4 ud af 10, og hendes postoperative hovedbundssmerter var 4 ud af 10. Sammenlignet med andre kontaktparringer, var kontaktparret mest analogt med det, der var blevet placeret i indekspatientens kontralaterale cingulumbundt, da stimuleret ved 3 V (130 Hz, 300 μs pulsbredde, 5 s varighed), gav smil og latter, en 10% stigning i lykke, en 20% forøgelse af afslapning og en 20% reduktion i smerte. Stimulering ved 5 V fremkaldte lignende adfærd og sammenlignet med baseline en 20% stigning i lykke, en 60% stigning i afslapning og 40% reduktion i smerte. Patientblindet sammenligning med placebo gav en hurtig tilbagevenden til baseline smerte. Længere stimuleringsperioder på 3 minutter ved 3 V og 4 V tilvejebragte kontinuerlig stemningshøjde, optimisme og kontinuerlig smertelindring. Ved 4 V blev patienten bedt om at beskrive en trist erindring, men hun blev observeret at smile, og hun beskrev, at hun ikke følte sig trist. Baseline niveauerne af smerte gentog sig, da stimuleringen blev afbrudt.
Cingulum-stimulering opretholdt positiv påvirkning uden andre ændringer i mental status
For at fastslå virkningerne af mere forlænget anterior cingulumbundt-stimulation og karakterisere enhver påvirkning af autonome parametre og mental status i indekspatienten, blev ublindet stimulering leveret kontinuerligt ved 2 mA, 130 Hz og 300 μs pulsbredde i 33 minutter. Disse parametre blev udvalgt, fordi de tidligere havde vist sig at producere konsistente adfærdsændringer i patienten og var tolerante med hensyn til intensitet (se stimulering i metoder for detaljer om amplitudevalg). Der blev ikke observeret nogen elektrografiske eller kliniske anfald i denne periode.
Under kontinuerlig stimulering blev patienten evalueret ved hjælp af en standard mental status undersøgelse ( 21 ) og registreret til senere transskription og vurdering af en uafhængig rater (se Supplerende Tabel 1 og Supplerende Videoer 1-3). Holdningen ændrede sig fra begyndelsen af stimulering fra let afkobling til kontinuerligt engagement med øget rapport. Adfærden var bemærkelsesværdig i form af øget øjenkontakt uden åben psykomotorisk aktivering. Humøret skiftede fra rapportering om angst til indledende eufori, og derefter lykke og afslapning. Patientens latter udvikledes fra først flad til derefter smilende, sjov og socialt passende latter. Talen blev mere spontan og produktiv uden at være presset eller hurtig. Tankeprocessen var normal i mængde, tempo, sammenhæng (kohærens) og linearitet. Tankeindholdet var, selvom det var optaget af den igangværende operation, uden vildfarelser, besættelser, fobier eller negative kognitive forvrængninger. Skønt opfattelsen blev ændret af den eksterne påvirkning af cingulum stimulering, rapporterede patienten om den opfattede ufrivillige karakter af hendes ansigtsudtryk og latter til at være behageligt snarere end at være forstyrrende. Hun rapporterede at være ude af stand til frivilligt at frembringe en rynke uden at grine. Hun rapporterede at hun ikke havde hallucinationer. Hendes erkendelse viste opmærksom, og hun erindrede gamle minder uden problemer. Da hun blev bedt om at tænke på en trist erindring, fik hun adgang til det semantiske indhold af en hukommelse, idet hun sagde: "Jeg husker min hund, der dør, og jeg husker at det var en trist begivenhed, men jeg føler mig ikke ked af det lige nu." Patientens beskrivelser under stimulering udviste intakt indsigt. Der var ingen tegn på ændringer med hensyn til at lave sunde, begrundede og ansvarlige beslutninger.
I patient 2 vurderede vi den neuropsykologiske funktion under kontinuerlig stimulation til cingulumbundtet i en periode på 64 minutter med samtidig elektrofysiologisk overvågning ( Supplerende Figur 1angiver stimulerede kontakter og cingulumbundtforbindelse). Der blev ikke observeret nogen elektrografiske eller kliniske anfald i denne periode. Stimulering blev leveret kontinuerligt ved en frekvens på 40 Hz ved anvendelse af en 300 μs pulsbredde og 3,2 V (som titreredes til at ligge lige under patientens subjektive tærskel for fremkaldt smil på 3,5 V, hvilket personen rapporterede at finde potentielt "distraherende") . Patientens forsinkede evne til at huske noget verbalt var 1,5 SD værre under stimuleringen end før baseret på en enkelt, kompleks liste-indlæringsopgave (Rey Auditory Verbal Learning Test [RAVLT]). Hans forsinkede evne til at huske var 10 af 15, når der ikke blev stimuleret og 6 af 15, når hjerneområdet blev stimuleret. Der var imidlertid ingen påviselig forstyrrelse på tværs af flere målinger af opmærksomhed, behandlingshastighed, øjeblikkelig evne til at huske. Således syntes den neuropsykologiske virkning af stimulering generelt i denne patient at være minimal. Yderligere neuropsykologiske detaljer findes iSupplerende tabel 4 .
Cingulum-stimulering kørte et positivt skift i affektiv dynamik og affektiv ekspansion
For at opnå objektive korrelater af humøret hos forsøgspersonen gennemførte indekspatienten en ansigts-affektiv bias opgave, hvori statiske billeder af følelsesmæssige ansigtsudtryk er præsenteret, hvorefter patienten skal angive intensiteten og valensen af hvert udtryk ( 22–24 ). Patienten fuldførte opgaven i seks 10-minutters blokke, der sammenlignede flere tilstande: (a) placebo-stimulation; (b) venstre dorsal anterior cingulær cortex (grå substans) på det højeste niveau af stimulering, der tidligere blev testet, og som ikke ændrede subjektiv erfaring (3,5 mA); (c) venstre dorsal anterior cingulum (hvid substans) ved en amplitude lige under subjektiv erfaring (0,5 mA); og (d) venstre dorsal anterior cingulum (hvid substans) ved den laveste amplitude, der gav en subjektiv oplevelse (1,0 mA). Som det fremgår af supplerende figur 3 sammenlignet med placebo gav maksimal stimulering af cingulum-hjernebarkområde med grå substans og under-tærskelværdi-stimulering af cingulum-hjernebarkområde med hvid substans beskedne positive forskydninger i affektiv bias. I modsætning hertil frembragte over-tærskelværdi stimulering af cingulum typisk oprindelig glæde og et stærkt positivt skift i bedømmelserne af følelsesmæssige ansigter, hvor alle ansigter blev fortolket som lykkeligere under stimuleringssituationen end under placebo
situationen ( Supplerende Figur 3 ).
Som et andet objektivt mål for stimuleringseffekter undersøgte vi videooptegnelser af patientens ansigt via en ikke-overvåget maskinlæringsalgoritme ( 25 ), der kunne skelne mellem dynamiske forskelle i mønstre af intensitetsændring i pixel i patientens ansigtsegenskaber over tid ved hver eksperimentelle tilstand. Denne analyse viste uafhængigt særskilte ansigtsmotormønstre forbundet med placebo, under-tærskelværdi stimulering og over-tærskelværdi stimulering ( Supplemental Figur 8 ), hvilket tilvejebringer en potentiel biomarkør af cingulumstimulering ud over selvrapportering af en forandring i egne følelser.
Som et tredje mål for stimuleringseffekter analyserede forskerne autonome reaktioner med hensyn til hudledningsrespons og hjertefrekvens i løbet af 30 sekunders stimuleringsperioder, hvor forskerne observerede et dosis-responsforhold med større hud-ledningsevne og højere puls observeret med stigende niveauer af stimuleringsamplituden, som vist i supplerende figur 4 . Adfærdsmæssige observationer som følge af denne testning er vist i tabel 2. Patientens puls blev registreret klinisk som den gennemsnitlige ± standardfejl (SE = standard error): 79,3 ± 3,0 bpm i en 7-dages periode inklusive stimuleringsundersøgelser. Under kontinuerlig overvågning blev 30 minutters baseline registreret som: 101,52 middel ± 2,35 SE (område 85-130 bpm). Ved kontinuerlig stimulering blev pulsovervågningen med tidsmellemrum forstyrret af hyppige latterepisoder og bevægelser, men gav et lidt bredere dynamisk område på: 113,31 middel ± 3,53 SE (interval 83-160 bpm).
Ændringer i intrakranielle lokalfeltpotentialer var forbundet med cingulumstimulering
Forskerne målte ændringer i lokale feltpotentialer (LFP'er) som et middel til at vurdere virkningen af stimulering ved efterfølgende hjerneaktivitet og netværksinteraktioner med cingulumbundtet. Tyve replikationer af forbigående (1 sekund) stimulering blev lavet ved 130 Hz og 3,5 mA med 10 mellemliggende placebo-stimuleringer (enkeltblind falsk stimuleringstilstand), lavet ved 10 sekunders intervaller mellem stimuleringerne under optagelse af LFP-data (lokale feltpotentialer) fra 127 af patientens implanterede subdurale og stereotaktiske dybdeelektroder
stikprøve-kontakter for mediale og laterale aspekter af venstre frontale og parietale lober og mediale, laterale og basale aspekter af de bilaterale temporale lober, de mediale og laterale aspekter af parietalloberne og den højre amygdala Figur 4 , Supplerende Figur 5 ,Supplerende Figur 6 og Supplerende Video 3 ). Cingulum-stimulering fremkaldte konsekvent og straks et kort smil, mens der ikke var observerbare reaktioner på placebo-stimulation. Til sammenligning med naturlig, social smilende adfærd samlede forskerne også 10 episoder af spontan social smil fra tidligere dages videografiske EEG-optagelser uden tilknytning til stimulering.
Forskellige neurale aktivitetsmønstre associeret med stimuleringsinduceret glæde i indekspatienten. ( A ) Top: LFP viser reduceret effekt i decibel (dB) af en endogen cingulum-oscillation på 6 til 11 Hz efter stimulation (blå) sammenlignet med baseline (grå), men ikke efter ikke-stimuleret placebo (grøn). Bund: Ti naturlige (ustimulerede) sociale smil blev analyseret under optagelse i hjernen (intrakranialt). Den endogene svingning på 6 til 11 Hz blev igen observeret i det naturalistiske datasæt ved før smil basislinjen (grå) og følgende placebo LFP epoker, hvor smil ikke var til stede (grøn) og viste ingen tegn på reduceret effekt forbundet med naturlig smil (blå). Lysere-farvede områder angiver 95% CI'er, der frembringes ved en tilfældig omlægningsprocedure. ( B) LFP viser en tydelig reduktion af effekten over det optagede lateraloperative frontalparietale lobe netværk (herunder ipsilaterale motoriske og sensoriske kortikoner af hoved og ansigt) efter stimulation, men ikke efter placebostimulering eller ustimulerede naturlige smil. Den ventrale del af den anterior cingulære cortexhjernebark (ACC), amygdala, parhippocampus og medial precuneus var øget ved 6- til 11 Hz-effekt (øget synkronisering) efter cingulumstimulering. ( C ) Efter stimulation viste LFP ligeledes reduceret netværkssammenhæng mellem cingulumet og flere kontakter svarende til de ipsilaterale motor / sensoriske kortikoner af hovedet / ansigtet, men ikke efter placebostimulering eller ustimulerede naturlige smil. For B og C, de farvede punkter angiver elektrodepositioner og den tilsvarende effekt ved hjælp af varmekortet som angivet på figuren. Kun kontakter med statistisk signifikante ændringer i strøm eller sammenhæng (kohærens) er præsenteret med farvede prikker; grå prikker angiver kontaktsteder med ubetydelige ændringer i strøm eller sammenhæng. Statistisk signifikans afspejler percentilen af null (tilfældig) fordeling, hvor den aktuelle værdi blev observeret. For mere præcis colokalisering af signifikante kontakter inden for det anatomiske MRT, se Supplerende Fig. 2 og 3 .
Effektspektral densitet blev undersøgt på alle optagede kanaler mellem 0 og 100 Hz ( Supplerende Figur 7) og LFP'er i 6- til 11-Hz-området (frekvensområder, der ofte mærkes hos mennesker som alfa- og theta-områder) viste sig at være fremtrædende på tværs af alle elektrodekontaktsteder. Topfrekvensen var ofte mindre (ca. 7 til 8 Hz for mange elektrodepositioner), men analyser anvendte det bredere 6- til 11-Hz-interval for at omfatte det observerede aktivitetsområde. LFP'er ved 6 til 11 Hz blev analyseret for ændringer i effekt ved hver registreret elektrode-placering og for ændringer i sammenhæng (kohærens) mellem hver placering og cingulumbundet som følge af forskydning af cingulumstimulering i forhold til en baselineperiode (se metode til detaljer). specifikt effekt og sammenhæng (kohærens) i gennemsnit over 3 sekunder før starten af stimulering (-4 sekunder til -1 sekund før indtræden) blev subtraheret fra effekt og sammenhæng (kohærens) i gennemsnit over 3 sekunder efter forskydningen af stimulering (+1 s til +4 s efter forskydning ). Den 1 sekunders stimuleringsperiode (plus et 1 s vindue før og efter) blev ekskluderet på grund af stimuleringsartefakter.
For at evaluere separat for hver elektrode kontaktes, om poststimuleringen ændres i kraft og sammenhæng (kohærens) , adskiller sig fra tilfældig chance, vurderede vi den statistiske betydning af 6- til 11 Hz-området på tværs af alle registrerede elektrodekontaktsteder i forhold til placebo-stimulering ( figur 4 ). Fra placeringen af cingulumbundt-elektrodekontakterne registrerede vi en vedholdenhed af de endogene 6- til 11-Hz LFP'er efter placebo-stimulering, medens aktiv stimulering blev efterfulgt af en kraftig reduktion i 6- til 11 Hz-effekt ( figur 4A ). Efter stimulation blev kraft og sammenhæng (kohærens) i 6- til 11 Hz reduceret bredt over den venstre halvkugle (inklusive motor- og sensoriske områder i ansigtet), men effekten blev forøget i de mediale temporale lober ( figur 4B). En tilfældig permuteringsmetode (se Metoder) blev brugt til at evaluere for hver elektrodekontakt, om poststimulationsforskellen i 6- til 11 Hz-effekt og
sammenhæng (kohærens) i forhold til basislinjen var usandsynlig ( P<0,05) som følge af en tilfældighed. Den samlede netværkseffekt blev evalueret ved hjælp af basisk sandsynlighed (binomial sandsynlighed modelleret ved hjælp af "binopdf" -funktionen i MATLAB 2017a, MathWorks). Til effekt viste 43 versus 7 af 127 elektroder signifikante ændringer efter henholdsvis stimulering og placebo. Hvis den tilfældige sandsynlighed for en individuel signifikant test er 0,05, er sandsynligheden for at observere 43 af 127 eller flere signifikante tests sandsynligvis ikke sandsynlig som følge af tilfældig chance ( P <0,001). Til sammenligning ville sandsynligheden for at observere 7 af 127 signifikante tests være P= 0,471. For sammenhæng med kontakter i cingulumbundtet viste 27 af 126 kontakter signifikante ændringer efter stimulation ( P <0,001, figur 4C ), mens placebostimulering frembragte signifikante ændringer i 2 af 126 elektroder ( P = 0,988). Antallet af kanaler, der viste statistisk signifikante ændringer i 6- til 11 Hz-effekt (43 af 127) og sammenhæng (kohærens) (27 af 126) efter stimulering var således meget usandsynligt, at de tilfældigt forekom.
For at undersøge, om de observerede ændringer i mønsteret af LFP'er resultater direkte fra cingulumstimulering versus den naturlige fysiske handling af smil, blev episoder af spontan (ustimuleret) social smil sammenlignet med pre-smile baselines ved hjælp af samme metode. I modsætning til stimuleringsfremkaldt glæde udviste spontan social glæde ikke noget mærkbart fald i 6- til 11 Hz-effekt i forhold til præ-smile-basislinjen, og vi observerede heller ikke et robust mønster af skift i kraft eller sammenhæng (kohærens) på tværs af de samplede netværk ( figur 4 ). Selvom vi ikke kontrollerede den elektrofysiologiske tilstand lige før spontan social glæde versus stimuleringsfremkaldt glæde, er det usandsynligt at det hurtige dynamiske skift fremkaldt af cingulumstimulering kan være et rent elektrofysiologisk korrelat mellem den fysiske handling, der smiler.
Del II: Klinisk oversættelse: cingulær stimulering gentagne gange undertrykt angst uden sedation under vågen hjernekirurgi
Spontane anfald blev lokaliseret via implanterede elektroder til venstre bageste temporal lobe lige bagved det basale temporale sprogområde. Standard klinisk sprogafbrydelse kortlægning ved 50 Hz identificeret en overlappende region af hjernebark for veltalenhed. Således blev en vågen procedure med kontinuerlig sprogprøvning foreslået for at beskytte talecenteret under resektion. Patienten udtrykte betydelig angst ved udsigten til vågen operation, og hendes baseline BAI havde foreslået en klinisk signifikant symptombyrde. Vi foreslog, at cingulumstimulering
ville lette proceduren ved at fremkalde intraoperativ angstfjernelse (anxiolyse). Et par timer før operationen blev der igen observeret glæde og positiv påvirkning fra cingulumstimulering, denne gang ved anvendelse af en bærbar neural stimulator (DualStim 3628, Medtronic),
Patienten gennemgik en standard kirurgisk sekvens, herunder kranialåbning under dyb sedation og derefter vågen resektion efterfulgt af genoptagelse af sedation til lukning ( figur 5 ). Total intravenøs anæstesi med kortvirkende midler (propofol og dexmedetomidin) blev opretholdt, og en larynx-maske luftvej understøttede kunstig åndedræt. Hun gennemgik den perifere hovedbund blokade anæstesi. Patienten blev orienteret i en semilateral position for at maksimere den kirurgiske eksponering af den venstre tidlige region, med ansigtet udsat for neurologisk evaluering ( Figur 5 ). Den kraniale flap blev fjernet, dura genåbnet, og de underliggende subdurale elektroder og hjerne eksponeret.
Intraoperativ tidslinje, fotografier og påvirkning af stimulering på tolerance for vågen hjerneoperation i indekspatienten. ( A) Diagrammet viser tidspunktet for de intraoperative interventioner, og observationer er angivet i farvestængerne øverst; periodiske målinger af puls og blodtryk rapporteres i det nederste gitter. Indledningsvis var fortsat dexmedetomidin (et sedativ-anxiolytisk middel) infusion alene forbundet med perioder med både sedation og angst, hvilket forstyrrede den oprindelige sprogvurdering. Da cingulumstimulering blev titreret for at opretholde angstfjernelse (anxiolyse), blev dexmedetomidin i sidste ende afbrudt fuldstændigt, og sprogvurderinger blev udført med succes. I en periode under vågen operation blev cingulumstimuleringen afbrudt, hvilket resulterede i tilbagevendende angst, men dette blev igen straks lindret ved genoptagelse af stimulering. Efter færdiggørelsen af sprogvurderingen blev der givet en bolus af propofol (beroligende anæstetika) (grøn stjerne), dexmedetomidin blev reinitieret, og cingulumstimulering blev afbrudt. Al intraoperativ stimulering var spændingsstyret ved 130 Hz frekvens, 300 μs pulsbredde og blev leveret på en bipolar, bifasisk og ladningsbalanceret måde. Iltningen af blodet forblev på 100%, og andre vitale tegn var stabile i hele proceduren. (B – F ) Intraoperative billeder viser den rumlige udstrækning af gitterdækningen med elektrodekontakter med 1 cm afstand over den venstre laterale overflade af hjernen ( B ), udseendet af hjernen efter løft af et gitterrække med dybdeelektroder med et indsats (stiplet hvidt rektangel) fokuseret på resektionens ( C ) placering og et forstørret billede af resektionens placering i det bageste underordnede og midterste temporale gyri-hjernevinding ( D ). For størrelsesreference i B er elektrokortikografi-gitterkontakter anbragt i intervaller på 1 cm og for størrelsesreference i D, den hvide kirurgiske bomuldsstribe, der peger ind i det kirurgiske område, er 0,5 i. bred. Patienten er placeret sideværts med hovedet parallelt med gulvet og venstre side op, hvilket giver plads til at undersøge hende under kirurgi. Intraoperative billeder af hendes ansigt uden stimulation ( E ) og med angstfjernende (anxiolytisk) stimulation ( F ) viser et karakteristisk smil.
Vedligeholdelse af intravenøs anæstesi blev titreret, spontan vejrtrækning genoptaget, larynx luftvejsrøret blev fjernet, og patienten blev opmærksom og lydhør i løbet af nogle minutter, hvorpå hun blev tårefuld og rapporterede betydelig angst og frygt, men benægtede at føle smerte. Kirurgen og neurologen gav mundtlig beroligelse, og Cingulum-stimulering blev tilbudt til angstdæmpning (anxiolyse). Stimulering blev startet ved 0,5 V under overvågning af elektrokortografi, titrerende stigning til 4,5 V uden at fremkalde epilepsilignende virkninger. Begyndende ved 1,5 V, og stigende i intensitet med større amplituder af stimulering, rapporterede patienten at føle sig mere afslappet og begyndte at smile, grine og joke. Hun mindede om at græde af frygt for at blive opmærksom og rapporterede, at hun følte sig relativt let under stimuleringen. Når stimuleringen blev kortvarigt afbrudt, rapporterede patienten, at hun følte mere smerte i hårbunden, blev opmærksom på brugen af højfrekvens-elektrisk-kirurgi (elektrocautery) og udtrykte angst. Yderligere lidokain blev injiceret perkutant i hovedbunden omkring snittet, og stimuleringen blev genoptaget til 3,5 V, hvorefter patienten hurtigt rapporterede at føle sig "rigtig glad" og vurderede sin lykkefølelse som 10 ud af 10 (10 var det lykkeligste, hun nogensinde havde følt sig) og benægtede at føle smerte. Hun rapporterede om tilbageblivende døsighed, så hendes resterende infusion af kortvirkende beroligende / smertestillende middel (dexmedetomidin) blev fuldstændigt afbrudt, og cingulumstimulering blev fortsat i fravær af et generelt anæstetisk middel. Derefter blev stimulering påført ved 2,5 V og senere forhøjet til 3,5 V under en sprogprøve uden et generelt bedøvelsesmiddel. Ved indledningen af sprogprøvningen (navngivning af objekter, dyr og berømte ansigter, oplæsning og besvarelse af skriftlige spørgsmål, samt deltagelse i en ustruktureret samtale) var hun i stand til at sætte navne på objekter, dyr og berømte ansigter, og hun fastholdt evnen til at læse op og til at besvare skriftlige spørgsmål korrekt. Hun deltog efter behov i sprogprøvning gennem den midlertidige hjernebark-resektion (begrebet "resektion" bruges om bortskæring af en mindre del af et organ [hvorimod "amputation" er bortskæring af noget større]). Dexmedetomidin-sedation blev først genoptaget efter færdiggørelsen af sprogevalueringen og resektion-proceduren, næsten en time efter tidligere ophør, og hun fastholdt evnen til at læse og besvare skriftlige spørgsmål korrekt. Hun deltog efter behov i sprogprøvning gennem den midlertidige
hjernebark- resektion. Dexmedetomidinsedation blev først genoptaget efter færdiggørelsen af sprogevalueringen og resektion, næsten en time efter tidligere ophør. og hun fastholdt evnen til at læse og besvare skriftlige spørgsmål korrekt. Hun deltog efter behov i sprogprøvning gennem den midlertidige hjernebark-resektion. Dexmedetomidinsedation blev først genoptaget efter færdiggørelsen af sprogevalueringen og resektion, næsten en time efter tidligere ophør.
Under sprogtesten blev cingulum-stimuleringen utilsigtet afbrudt i et tidsrum uden at dette blev erkendt af hverken patienten eller det kliniske team, hvilket tilvejebragte et utilsigtet dobbeltblind, kontrolleret eksperiment under den kirurgiske operation ( Figur 5). Patienten blev uventet dysforisk (med akut tårefuld og rapporterede om stigende angst og frygt), hvilket resulterede i midlertidig afbrydelse af sprogtesten og afbrydelse af den kirurgiske resektion. Fraværet af en stimuleringsartifakt i elektrokortografien blev identificeret. Efter genoptagelse af cingulum-stimuleringen faldt hendes angst straks og kort tid efter vurderede hun igen sin lykkefølelse til at være 10 ud af 10. Mens der var en genkendelig opadgående tendens i intra arterielt blodtryk og puls efter uafbrudt ophævelse af stimulering, forblev hendes blodtryk inden for et forventet interval (systolisk interval = 118-142 mmHg, diastolisk område = 60-95 mmHg), og hendes hjertefrekvens forblev mellem 58 og 136 bpm, og hendes iltningen af hendes blod forblev på 100% igennem den våde del af operationen ( Figur 5). En retrospektiv gennemgang af de elektrokortografiske registreringer fastslår forstyrrelsen af stimuleringen til at have været på ca. 17 minutter før dysforia opstod, hvilket tyder på en udvaskningsperiode efter kontinuerlig cingulum-stimulering. Efter genoptagelse af stimuleringen blev sprogprøvning og resektion fortsat.
I løbet af resektionen begyndte patienten til sidst at lave sprogrelaterede fejl ved navngivning af berømte ansigter og specifikke dyrearter, hvilket førte til beslutningen om at afbryde yderligere resektion. Intravenøs sedation (dvs. beroligende og angstdæmpende behandling) blev genoptaget, cingulum-stimulering blev afbrudt, og den resterende operation blev afsluttet. Hendes resterende postoperative forløb var ukompliceret, og hun huskede senere den våde del af operationen som en positiv oplevelse.
Indekspatienten fortsatte med at være ikke-depressiv 6 måneder og 12 måneder efter operationen (BDI-II = 2 ved 6-måneders postoperativt tidspunkt, BDI-II = 3 på det 12-måneders postoperative tidspunkt) og hendes angst efter det kirurgiske indgreb var forbedret (fra at have været BAI = 22 før det kirurgiske indgreb til at være BAI = 10 både 6-måneder og 12-måneder det kirurgiske indgreb ), hvilket tyder på en vedvarende reduktion i angst efter det kirurgiske indgreb, der sandsynligvis ikke var relateret til stimulering.
Tekniske overvejelser. En teknisk fordel ved vores undersøgelse er den høje tæthed og den gunstige orientering af elektrodekontakter langs en ny bane gennem cingulumbundtet. Typisk afprøver kliniske dybdeelektroder små tværsnit af cingulære hjernebarkområder fra en ortogonal (lateral til medial) tilgang, hvor et enkelt elektrodearray sandsynligvis vil krydse det cingulære område vinkelret med kun 1 til 2 kontakter i dette område, og der vil være behov for mange arrays til at prøve omfanget af cingulat- hjernebarkområderne. I vores tilfælde udviklede vi på grund af en klinisk hypotese om problemerne med epileptiske anfald en høj tæthed af elektrodekontakter til prøveudtagning af de cingulate regioner. Kirurgen brugte nye stereotaktiske baner, der var tilpasset til længdeaksen af sektioner af cingulumbundtet, hvilket giver en unik bred kapacitet til registrering og stimulering af de cingulære regioner i en enkelt patient. Justering af baner med cingulumbundtet resulterede også i placering af flere sammenhængende kontaktpar der lå helt inden for hvid substans, hvilket gav dipoler og stimuleringsfelter parallelt med aksonale fremspring. Denne konfiguration er mere tilbøjelig til at aktivere axoner end når de udsættes for ortogonale dipoler (26 ). I forhold til det grå substans giver stimulering af hvid substans mere direkte tilslutning til nære og fjerne strukturer og frembringer komplekse ortodromiske og antidromiske virkninger (27 ). Den observerede følsomhed af adfærdsmæssige reaktioner ved lave stimuleringsamplituder kan således have været resultatet af den unikke opstilling af kontaktpar inden i cingulumbundtet. Efter vores viden er en sådan koncentreret undersøgelse af stimulering langs dorsal cingulumbundtet aldrig blevet beskrevet. Mens elektrisk stimulering af hjernen er en terapeutisk modalitet og guldstandard for anatomisk-funktionel lokalisering i den menneskelige hjerne, kan mere præcis cellulær funktionel lokalisering med molekylære og optogenetiske teknikker i forsøgsdyr bidrage til at forårsage årsagssammenhængende adfærdsmæssige og fysiologiske observationer til aktivering eller hæmning af individuelle cellepopulationer eller bestemte anatomiske strukturer.
Stimulering fremkalder glæde og forhøjet humør. Dorsal anterior Cingulum-stimulering fremkaldte en positiv påvirkning med øjeblikkelig smilen og grin hos 3 patienter. Tilsvarende skabte stimuleringen ved en subjektiv tærskelværdi bevidsthed hos patienten om en indre oplevelse af forhøjet humør. Patienterne skelnede nemt mellem cingulumstimulering fra placebo og off-target stimuleringsbetingelser (dvs. stimulering uden for målområdet), og gav levende beskrivelser af stigende lykkefølelse og afslapning i direkte sammenhæng med dosen af den akutte stimulering. I indekspatienten gav langvarig stimulering yderligere følelsesmæssig perceptuel virkning ved at fremkalde et positivt skift i bias med hensyn til fortolkningen af billeder af følelsesmæssige ansigter, hvilket er en god biomarkør for forbedring af humørt i positiv retning (28 ,29 ).
Smarte adfærdsændringer, med eller uden tilsvarende ændringer i humør, er tidligere blevet beskrevet ved stimulering af grå substans i de nedre frontale operculum- og ansigtmotoriske regioner, den dorsale del af den anterior cingulære cortexhjernebark (ACC) og supplerende motorområder ( 9 ,30 –32 ). I forhold til tidligere rapporter observerede vi imidlertid lave tærskelvirkninger fra kontakter i cingulumbundtet snarere end fra tilstødende grå substans i den forreste dorsale del af den anterior cingulære cortexhjernebark (ACC) (kontakt 1-2, figur 1 , gul og grøn). Stimuleringskort af hvidt og grå substans i denne region vil i sidste ende kræves for at afklare disse virkninger. Vores observation om, at cingulumstimulering frembragte kongruent positiv påvirkning og forhøjet humør, kan være i modsætning til nogle rapporter om humør-incongruent ensidig motorisk smilende adfærd induceret ved initial stimulering af ventral indre kapsel og ventral striatum (VC / VS) hos patienter, der gennemgår DBS for obsessiv-kompulsiv lidelse (33 ,34 ). Vores resultater er også i modsætning til den observation, at VC / VS stimulering kan fremkalde psykomotorisk aktivering til udvikling af hypomani (35 ). Interessant nok viser bevis fra funktionel billeddannelse, at VC / VS-stimulering kun er i stand til at forbedre depressionssymptomer, når der er forøget perfusion af den dorsale del af den anterior cingulære cortexhjernebark (ACC) (36 ). Nylige studier af VC / VS DBS for neuropsykiatriske sygdomme har været effektive i variabelt omfang (37 ,38 ), og det kan antages, at mere direkte og konsekvent funktionelt engagement af cingulatregionen måske ville kunne give mere konsekvente fordele.
LFP korrelerer med cingulumstimulering. Vi observerede en endogen 6- til 11 Hz oscillation i cingulumbundtet, der er et område som overlapper theta (4-7 Hz) og alfa (8-12 Hz) båndene hos mennesker. Faktisk varierede frekvensen af svingninger på tværs af de andre optagekontakter, således at nogle (f.eks. kontakter i hippocampus) viste spidseffekt ved ca. 6 til 8 Hz og andre (f.eks. kontakter i posterior neocortex) viste spidseffekt ved ca. 10 til 11 hz. Fordelingen af højspændingsfrekvenser på tværs af kanaler repræsenterede imidlertid en rækkevidde og blev ikke klart opdelt i theta- eller alfa-frekvensområder. Således har vi henvist til oscillationerne, der er beskrevet som 6 til 11 Hz oscillationer.
Forskerne fandt ud af, at en kort 1 sekunders stimulering blev konsekvent fulgt af udbredte ændringer i LFP-aktivitet fra den observerede 6- til 11-Hz oscillationsbaseline. Med det forbehold, at de i hjernen indsatte elektroders dækning favoriserede den dominerende (venstre) hjernehalvdel, var ændringerne bemærkelsesværdige i de ipsilaterale frontale, parietale og occipitale lober og i de bilaterale temporale lober. Specielt observerede vi en væsentlig reduktion af 6- og 11-Hz kraft- og cingulum-sammenhæng (kohærens) på tværs af kontakter i de laterale og operale frontalparietale regioner og meget af den dorsale cingulatregion (Brodmanns områder 24 og 33). Disse ændringer kan have været fremhævet ved mild baggrundsforsinkelse (dvs. prominens af neocortical theta) i vores patient ved baseline. Den tilsyneladende involvering af unimodal motor og sensoriske hjernebarkområder kunne have korresponderet med motoriske og adfærdsmæssige virkninger, men vi observerede ikke så dybtgående ændringer med frivillig ustimuleret social smil alene. De stimuleringsinducerede reduktioner i LFP-effekt og sammenhæng (kohærens) kan indikere desynkronisering i den dorsale del af den anterior cingulære cortexhjernebark (ACC) og laterale-operative frontalparietale regioner. Faktisk er desynkronisering af den igangværende neurale aktivitet blevet rapporteret ved begyndelsen af mange typer kognitive hændelser og er blevet fortolket af nogle som reduceret aktivitet af "standardmodusnetværket" under flere eksternt fokuserede opgaver (39 ,40 ). Ikke desto mindre kan vi ikke afgøre, om de LFP-ændringer, vi observerede, var årsagssammenhængende med ændringer i påvirkning og humør eller opstod som følge af mere komplekse virkninger på opmærksomhed mv. Vores observationer ser ud til at være i overensstemmelse med tidligere rapporter, der forbinder positiv følelsesmæssighed mentaltilstand med reduceret alfa-aktivitet registreret fra hovedbundens EEG'er, især over den dominante hjernehalvdel (41 ,42 ).
På den anden side viste stimulering at fremkalde signifikante stigninger i 6- til 11 Hz-effekt i de tidlige lober (især i amygdala og parahippocampus), den ipsilaterale precuneus og den ipsilaterale occipitallobe. På samme måde blev øget 6- til 11 Hz-sammenhæng (kohærens) observeret mellem cingulat og de ipsilaterale temporale og occipitale lober, men også den ventrale del af den anterior cingulære cortexhjernebark (ACC) hvilket muligvis indikerer en relativ afmatning i disse netværk ( Figur 4). De ændringer, vi observerede i de mediale præfrontale, precuneus- og parahippocampale regioner, er bemærkelsesværdige, idet CB-II og CB-III bærer fremskrivninger fra cingulate cortices til disse regioner. I betragtning af den angstdæmpende (anxiolytiske) virkning af cingulumstimulering i dette tilfælde er den forøgede theta-alfa-aktivitet i amygdala-regionen yderligere bemærkelsesværdig. Dette repræsenterer muligvis en relativ fremkomst af hippocampal theta-lignende aktivitet, som kan forekomme sammen med desynkroniseret neokortisk aktivitet til støtte for ophidselse og behandling af fremtrædende og / eller ny indtastning, blandt andre funktioner (43 ,44 ).
Angstdæmpning (anxiolyse) uden beroligende medicin (sedation) under en vågen kraniotomi. Patientangst er almindeligt ved neurokirurgiske procedurer, hvor patienten skal være vågen under hjerneoperationen. Selv en ellers indsigtsfuld og neurologisk intakt patient kan blive dysforisk og panisk på grund af det ukendte og ubehagelige miljø i operationsstuen, når hovedet er immobiliseret og hjernen blottet. Medmindre patienten kan beroliges hurtigt, skal medicinsk beroligelse (sedation) genindføres for at beskytte den udsatte hjerne mod skade, og de oprindelige mål for operationen må begrænses. I modsætning hertil fremkaldte stimulering i dette tilfælde en positiv påvirkning og angstdæmpning, som var klinisk meningsfuld. Øgning af stimuleringen øgede øjeblikkeligt patientens komfort, og muliggjorde fuldstændig tilbagetrækning af intravenøs beroligende/angstdæmpende (sedativ anæstetisk) medicin, og forstyrrede ikke kognitiv præstation. Når stimuleringen utilsigtet blev stoppet, fik vores patient til sidst igen en tilstand af dysfori, blev tårevædet og bange. Genoptagelse af stimulering i stedet for bedøvelse (anæstesi) gav igen øjeblikkelig angstdæmpning, og målene for operationen (maksimal sikker resektion) blev opnået, hvilket understregede nytten af stimulering i dette tilfælde.
Begrænsninger og fremtidige retninger. I indekspatienten viste vores traktografiske metoder, at angstdæmpning stimulering (kontakter 3-4) producerede næsten perfekt engagement af cingulumbundtet, med udelukkelse af næsten alle andre fibersystemer (undtagelsen er muligvis mindre engagement med det overordnede aspekt af corpus callosum ved en højere elektrisk strøm). Til sammenligning producerede VTA-modeller af det forreste (primært cingulat grå substans, kontakter 1-2) par sandsynligvis kun begrænset indgreb af cingulumbundtet og var ikke forbundet med nogen patientindberettede subjektive virkninger. VTA-modeller af det bageste cingulumbundtpar (kontakter 5-6) var forbundet med robust indgreb, ikke kun af cingulumbundtet, men også af det overordnede aspekt af corpus callosum innervating primærmotor og sensoriske kortikser. Dette mønster af tilslutningsmuligheder var bemærkelsesværdigt, i betragtning af at dette kontaktpar fremkaldte glæde såvel som motoraktivering. En begrænsning af dette aspekt af undersøgelsen er, at vores VTA-modeller er baseret på elektrodynamiske modeller af monopolar stimulering leveret i forbindelse med dybhjernestimulering (DBS), hvor elektrodediameteren er større og kontaktafstanden er snævrere end i den foreliggende sag. En fremtidig retning af den nuværende forskning omfatter forbedret VTA modellering af forskellige elektrode-geometrier og konfigurationer. Den bemærkelsesværdigt tilsvarende effekt af akut cingulumbundsstimulering i vores lille serie af 3 patienter med epilepsi (kvindelig indekspatient, venstre cingulum, mandlig patient 2, højre cingulum og kvindelig patient 3, højre cingulum) med forskellige anfaldstidszoner antyder, at de effekter, som frskerne observerede var ikke idiosynkratiske, stærkt lateraliserende eller kønsspecifikke. Yderligere,45 ). Kønsforskelle er også blevet noteret i cingulumbundt-mikrostrukturen, hvor mænd bemærkes at have højere fraktioneret anisotropi (en markør for myelinering) end kvinder, hvilket tyder på, at fremtidigt arbejde skal yderligere adressere funktionelle neuroanatomiske forskelle mellem kønnene. Den nuværende undersøgelse anvendte et forholdsvis begrænset interval af stimuleringsparametre svarende til de tidligere rapporterede studier (11 ), men fremtidige studier vil drage fordel af udforskning af et bredere parameterrum, såsom virkningerne af flere fysiologiske frekvenser af stimulering. Fremtidige undersøgelser kan også undersøge mekanismerne for angstdæmpning og potentialet for generalisering til primære angstlidelser ved at sammenligne hvilende tilstandsfunktionelle MRI (fMRI) netværk af den nuværende patient med de af sunde kontroller, patienter med primære angstlidelser og andre epilepsipatienter.
Klinisk implementering.Vores indledende observationer tyder på, at akut Cingulum-stimulering er en ny, let tilgang til behandling af patientangst under neurokirurgiske procedurer, hvor patienten er vågen under operationen. I modsætning til de nuværende accepterede dybhjernestimuleringsmål (DBS-mål) i grå substans (som kan reduceres til anbefalede gennemsnitlige koordinater), er det terapeutiske mål, vi har udforsket, et hvid substans fiberbundt i frontalmen, der er velkendt for at vise signifikant variabilitet fra person til person. Den fremtidige tilgang til målretning af denne region kan derfor stole på individuel patientdiffusions-tensor-billeddannelse og den målbevidste positionering af kontakter, som skal centralt placeres i bundtet, således at bipolær stimulation kan sendes parallelt med bundtet. Vi har set den største effekt fra bundtets anterior-dorsale del. Mere specifikt blev alle adfærdsmæssigt aktive kontakter lokaliseret til en ca. 1 cm spændvidde, der var direkte overlegen til grænsefladen af genen af corpus callosum med lateral ventrikel fra cingulumbundtets parasagittal-plan. For at implementere cingulumstimulering vil bredere patienters specifikke målretning derfor være afhængig af diffusion MRI-baseret traktografi og elektrofysiologisk profilering for at validere målindgriben. Som med ethvert nyt hjerne stimuleringsmål vil en systematisk tilgang til etablering af generelle og patientspecifikke stimuleringsparametre for størst effekt med minimal bivirkninger være påkrævet.
Vi mener, at vores rapport har direkte konsekvenser for udviklingen af nye terapier til angstlidelser, såsom panikforstyrrelse, posttraumatisk stresslidelse og obsessiv-kompulsiv lidelse. Efter udmattende first-line medicin og psykologiske indgreb behandles patienter med alvorlige angstlidelser ofte med benzodiazepiner og barbiturater ( 46 ), som forårsager beroligelse (sedation), svækker kognitiv funktion (47 ) og har stor risiko for afhængighed og misbrug (48 ). Hvis angstdæmpning (anxiolyse) viser sig hos flere patienter at være robust og konsekvent, kan dybhjernestimulering (DBS) af cingulumbundtet tilbyde et nyt alternativ til behandling af alvorlige angstlidelser.Metoder
Indstilling. Forskningsstimulering blev afsluttet i epilepsiovervågningsenheden, en indlæggelsesenhed med 24-timers video-EEG-overvågning og plejeunderstøttelse, og klinisk stimulering blev anvendt i det neurokirurgiske operationsrum. Patienterne gennemgik implantation af iEEG-elektroder (gitter og strimler med en diameter på 5 mm, 10 mm mellemrum; dybdearrayer 0,86 mm diameter; 2 mm lange platinpletterede kontakter med mellemrum på 5- til 8 mm intervaller; AdTech Medical Instrument Corp.). Elektroder blev placeret for at forhøre de hypotetiske anfaldsområder og deres netværk. Inddragelse af forskningsstudier krævede, at patienterne var engelsktalende voksne (> 18 år uanset køn, race eller etnicitet), implanteret med intrakraniale dybdeelektroder. Patienterne kunne tale og svare på spørgsmål om deres subjektive følelser.
Stimulation. Elektrisk stimulering og passiv neural optagelse fandt sted via implanterede elektroder, der spændte langsgående udstrækning af cingulumbundtet ( figur 1D). Forskningsstimulering blev frembragt af Blackrock Microsystems CereStim R96 neurale stimuleringsenhed med Blackrock Stim Manager Software. Stimuleringsparametre indbefattede frekvenser på 130 Hz, 300 μs pulsbredde (vekselvis 50 Hz, 200 μs pulsbredde) fra 0,5 til 3,5 mA ved hjælp af en bipolar montage og en ladningsbalanceret bifasisk firkantbølgeform, leveret til elektrodekontakter (overfladeareal 0,059 cm, impedans 1-4 kΩ). AdTech'ens impedanser med dybdeelektroder med reduceret diameter i den menneskelige hjerne målt ved ca. 850 ± 100 ohm i en separat patient, der gennemgår resonansfrekvensablation; På grund af teoretiske bekymringer, at impedans kontrol kan skade vævet, blev disse værdier kun kontrolleret på steder, der var mål for destruktive læsioner. Ingen efterladninger blev noteret med stimulation til cingulumbundtet. Cingulumstimulering i operationsrummet blev leveret via en Medtronic DualStim 3628 håndholdt spændingsstyret neurostimulator i 0,5 V trin fra 0,5 V til 4,5 V intraoperativt, efter øjeblikkelig præoperativ screening indikerede overordnede analoge tærskler for adfærdsmæssigt respons, når det blev gjort i volt (ca. 2 V) og mA (ca. 1,5 mA).
Vores metode til udvælgelse af stimuleringsamplituder involverede en empirisk balance mellem observationen af tærskler for adfærdsmæssige virkninger, idet man undgår elektrofysiologiske efterladninger ved forøgelse af amplituder og forbliver under en 30 μC / cm efter øjeblikkelig præoperativ screening indikerede overordnede analoge tærskler for adfærdsmæssig respons, når de blev udført i volt (ca. 2 V) og mA (ca. 1,5 mA).
Affektiv bias opgave og maskin-læring analyse af fagets ansigtsudtryk. Ved den affektive forspændingsopgave beder man deltagerne om at bedømme valens og intensiteten af ansigtsmæssige følelsesmæssige udtryk ved hjælp af en visuel analog skala. Stimuli er tilpasset fra MacArthur ansigtsstimulussæt, herunder 3 kvindelige og 3 mandlige ansigter ( 49 ). Stimuli begyndte som glade, neutrale og triste eksempler, hvorfra morfer blev interpoleret ved hjælp af en Delaunay tessellations-matrix til dannelse af subtile ansigtsudtryk. Den endelige stimulus sæt indeholdt 100%, 50%, 30% og 10% glade og triste ansigter samt neutrale ansigter. Opgaven viser høj test-gentest pålidelighed for individuelle personer ( r = 0.903) i forhold til målinger af selvrapporteret humør ( r = 0,579) ( 50). Patienten fuldførte opgaven i blokeret form, hvor alle ansigter fra neutral til trist blev præsenteret i en tilfældig rækkefølge inden for en blok, og alle ansigter fra neutral til glad blev præsenteret i tilfældig rækkefølge i en anden blok. Disse sæt af blokke (en trist, en glad) blev gentaget 3 gange på forskningsdag 1 (placebo; dorsal anterior cingulate grå substans 50 Hz, 3,5 mA, 200 μs stimulation; dorsal anterior cingulat grå substans 130 Hz, 3,5 mA, 300 -μs stimulering) ( Figur 1 ) og 3 gange på forskningsdag 2 (placebo; 0,5 mA stimulering af dorsal cingulumbundtet; 1,0 mA stimulering af dorsal cingulumbundtet) ( Figur 1). Data for dagen nr. 1 (50-Hz stimulering) og dag nr. 2 (placebo stimulation) blev udelukket fra analysen af hensyn til klarheden. Dag 2-placebodata blev tolket at være blevet forurenet, da det afspejlede et signifikant positivt skift i affektiv forspænding og fulgte 10 minutter efter ca. 90 minutters aktiv cingulumstimuleringstestning, hvor patienten ofte havde grinet. Den passende udvaskningsperiode for cingulumstimuleringseffekten er ukendt, men dette udvaskningsfænomen blev igen observeret efter langvarig stimulering under vågen operation, hvor patientens humør forblev forhøjet i flere minutter efter utilsigtet stop (seponering).
Kontinuerlig videooptagelse blev samlet under hvert forløb af bias opgaven, og maskinindlæring blev anvendt ved at tilpasse et lineært dynamisk system til videoen for at identificere segmenter med betydelig sammenklumpning af intensitet og dynamik over tid og sammenligne hvert segment med hensyn til dets vinkelafstand i et euklidisk rum ( 25 ). Sammenligningen af segmenter blev gentaget for hvert muligt par, hvilket gav en lighedsmatrix. Modeller af pixel-wise intensitet dynamisk klyngedannelse under videooptagelse af patientens ansigt under den affektive bias opgave viste sig at være i overensstemmelse med perioder af tid, hvor hun færdiggjorde forskellige blokke af opgaven (evaluering af glade versus triste ansigter) under forskellige stimuleringsbetingelser (placebo, under tærskelværdi for cingulum stimulation, og over tærskelværdi for cingulum stimulation).
Imaging. T1-MR-opløsninger med høj opløsning (1.5T Avanto, Siemens Medical Solutions) og CT (LightSpeed 16, GE Medical Systems) blev indsamlet før det kirurgiske indgreb, og diffusionsvægtede MRI-billeder (3T Magnetom Prisma, Siemens Medical Solutions) blev erhvervet efter eksplanteringen af dybdeelektroder og responsivt neuralt stimuleringsudstyr. T1 før det kirurgiske indgreb: opløsning = 1 × 1 × 1 mm 3 , gentagelsestid / ekotid (TR / TE) = 1900 / 3,52 ms, matrix = 176 × 198 × 198; efterdybde T1: opløsning = 1 × 1 × 1 mm 3 , TR / TE = 1900 / 3,5 ms, matrix = 206 × 249 × 176; CT: opløsning = 1 × 1 × 1, matrix = 256 × 256 × 175;
efter det kirurgiske indgreb 3T multishell diffusionsvægtet billeddannelse (DWI) ved hjælp af en multiband accelereret ekko planar sekvens: opløsning = 1,75 × 1,75 × 1,75 mm 3, TR / TE = 3430/90 ms, opkøbsmatrix = 128 × 128 × 80, 60 ikke-kollinære retninger med 11 nondiffusion-vægtede billeder (b = 0), to modsatte fasekodningsretninger (anterior-posterior og posterior-anterior) til kompensere for følsomhedsfremkaldte forvrængning artefakter, multishell opkøb b værdi = 1000 og 2000 s / mm 3 , multiband accelerator faktor = 3. Alle billedbehandling og analyser blev udført ved hjælp af værktøjer fra FMRIB Software Library (FSL) ( http: // fsl .fmrib.ox.ac.uk / fsl / fslwiki / ) og TrackVis (trackvis.org). Frømængder blev afledt af "vævsaktiveret" volumenmodellering ( 14 ,20 ).
Autonome metoder.Under stimuleringsparametertest blev der indsamlet autonome data for at kvantificere palmarelektrodermal aktivitet (EDA) (dvs. hudkonduktans), puls og pulsfotoplethysmografi ved brug af en Biopac MP150 enhed med Bionomadix trådløse transmissionsmoduler (BIOPAC Systems). Stimulering blev anvendt i trin på 30 sekunder, mens data blev registreret og analyseret i Acqknowledge 4.2. Hjertefrekvensen blev beregnet ud fra EKG-dataene. Alle artefakter blev manuelt rengjort ved hjælp af Acqknowledge 4.2 software ved lineært at interpolere på tværs af de artefaktuelle data. EDA (hudledningsrespons) amplitude blev beregnet som størrelsen af peak-to-peak ændring i EDA fra stimuleringstest til offset og i to 15 sekunders intervaller under stimulering.Supplerende Figur 4 ).
Elektrofysiologi metoder. LFP'er (DC-1000 Hz-signaler) blev registreret med IRDA-godkendte enheder fra FDA og Emory University i Emory Epilepsy Monitoring Unit ved hjælp af XLTEK Natus NeuroLink IP integreret klinisk og forskning EEG dataindsamlingssystem (Natus Medical). Elektrofysiologiske data blev direkte uploadet til en sikker 2-petabyte RAID-server, der blev styret af Emory Healthcare. Data blev registreret fra 127 kanaler, herunder 4 overfladegitter, 8 overfladestrimler og 12 dybdearrayer implanteret strategisk for at maksimere sandsynligheden for, at patientens beslagfokus kunne være tilstrækkeligt lokaliseret. Disse data blev opsamlet kontinuerligt, men blev specifikt analyseret under et transient stimuleringsforsøg, hvor stimulering blev påført i 1 sekund med ca. 11 sekunders intervaller, interleaving aktive og placebo stimulation betingelser for i alt 30 eksponeringer (20 aktive stimuleringer, 10 placebo stimuleringer). Analyser blev udført ved anvendelse af Chronux Toolbox for MATLAB til spektralanalyser for at estimere effekt og sammenhæng (kohærens) ved at sammenligne de 3 sekunder forud for stimuleringsstart til de 3 sekunder efter stimuleringsoffset for at undgå forstyrrende stimuleringsartefakter og at undersøge netværkskorrelater af den vedvarende forbedring i påvirkning efter hver aktiv stimulering (51 ).
Statistik. Statistiske analyser, der udføres for data fra en enkelt patient, betragtes bedst som en beskrivende metrisk styrkeforening. Analyse af cingulum lokale elektrofysiologiske virkninger bruger fejlstænger, der viser 95% CI'er blev genereret ved en tilfældig omfordelingsprocedure. For hver kanal blev præstimulering, poststimulering og placebo-data byttet på prøve pr. prøveperiode. Derefter blev den gennemsnitlige effekt / forskel i
sammenhæng (kohærens) (poststimulering minus præstimulering) beregnet for disse tilfældigt blandede data. Proceduren blev gentaget i alt 1000 gange (prøveudtagning med udskiftning fra mulige blandinger) og derved frembragt en fordeling af forskelle, der afspejlede nullhypotesen. Den faktiske forskel mellem før-stimulering og efter-stimulering i cingulumbundtkontakten var -1,76 dB. Den indre 95. percentil af den tilfældige fordeling varierede fra -1,33 dB til +1,33 dB. Således var den faktiske forskel mere ekstrem end de fleste tilfældigt frembragte forskelle, ellerP- værdien var mindre end 0,05. Netværksanalyse: P- værdier blev beregnet for hver elektrode til effekt (stim-baseline) og sammenhæng (kohærens) (stim-baseline). I hvert tilfælde afspejler P- værdien percentilen af null (tilfældig) fordeling, hvor den aktuelle værdi blev observeret (gengivet i figur 4 med en farvelampe). Den samlede effekt blev evalueret ved hjælp af basisk sandsynlighed (binomial sandsynlighed modelleret ved hjælp af "binopdf" -funktionen i MATLAB 2017a (MathWorks). Ved hjertefrekvensanalyser anvendte vi standardberegninger af middelværdier og SD'er på basis af registreret EKG og bpm.
Studie godkendelse.Vores forskningsundersøgelse (ekstraoperativ limbisk stimulering med adfærdsmæssig, elektrofysiologisk, autonom og neuroimaginganalyse under rutinemæssig intrakraniel overvågning af epilepsi) blev godkendt af IRB af Emory University (IRB nr. 00067252) og udført i overensstemmelse med Helsinki-forordningserklæringen. For at undgå muligheden for opfattet tvang blev ansættelse til undersøgelsen og informeret samtykke behandlet af ikke-kliniske personer i stedet for patientens egen læge. I dette tilfælde blev skriftligt informeret samtykke fra alle deltagere opnået af KRB. Anvendelsen af stimulering for angstdæmpning under hjerneoperation (kraniotomi) i indekspatienten fandt sted på af kliniske grunde bestemt ved konsensus af behandlingslægerne (anæstesiolog, neurolog, neurokirurg og klinisk neuropsykolog), med klinisk samtykke fra patienten og støtte i denne beslutning fra hendes familiemedlemmer. Skriftligt informeret samtykke blev leveret af indekspatienten til brug for hendes identificerede fotografier og videooptagelser. Alle patienter gav separat informeret samtykke til kirurgiske og forskningsrelaterede procedurer.
KRB, HSM, DLD og JTW udtænkte undersøgelsen. KRB, CSI, NPP og JTW designet studiemetoden. KRB, JRM, KSC og SH gennemførte den formelle analyse. KRB, CSI, NPP, REF og JTW udførte eksperimenter. KRB og JTW skrev det oprindelige udkast til manuskriptet. KRB, JTW, JRM, REF, KSC, CSI, NPP, ACW, HSM, DLD og SH skrev, redigeret og gennemgik manuskriptet. JTW, HSM og DLD overvåger undersøgelsen.
Reference information: J Clin Invest. 2019;129(3):1152–1166.https://doi.org/10.1172/JCI120110.
Se beslægtet kommentar: Probing the happy place.
- Wu Y, Sun D, Wang Y, Wang Y, Ou S. Segmentation of the cingulum bundle in the human brain: A aew perspective based on DSI tractography and fiber dissection study. Front Neuroanat. 2016;10:84.View this article via: PubMed Google Scholar
- Jones DK, Christiansen KF, Chapman RJ, Aggleton JP. Distinct subdivisions of the cingulum bundle revealed by diffusion MRI fibre tracking: implications for neuropsychological investigations. Neuropsychologia. 2013;51(1):67–78.View this article via: PubMed CrossRef Google Scholar
- Vogt BA, Pandya DN. Cingulate cortex of the rhesus monkey: II. Cortical afferents. J Comp Neurol. 1987;262(2):271–289.View this article via: PubMed CrossRef Google Scholar
- Cohen MX, Heller AS, Ranganath C. Functional connectivity with anterior cingulate and orbitofrontal cortices during decision-making. Brain Res Cogn Brain Res. 2005;23(1):61–70.View this article via: PubMed CrossRef Google Scholar
- Parvizi J, Rangarajan V, Shirer WR, Desai N, Greicius MD. The will to persevere induced by electrical stimulation of the human cingulate gyrus-hjernevindingsområde. Neuron. 2013;80(6):1359–1367.View this article via: PubMed CrossRef Google Scholar
- Fossati P. Neural correlates of emotion processing: from emotional to social brain. Eur Neuropsychopharmacol. 2012;22 Suppl 3:S487–S491.View this article via: PubMed Google Scholar
- Jahn A, Nee DE, Alexander WH, Brown JW. Distinct regions of anterior cingulate cortex signal prediction and outcome evaluation. Neuroimage. 2014;95:80–89.View this article via: PubMed CrossRef Google Scholar
- Sperli F, Spinelli L, Pollo C, Seeck M. Contralateral smile and laughter, but no mirth, induced by electrical stimulation of the cingulate cortex. Epilepsia. 2006;47(2):440–443.View this article via: PubMed CrossRef Google Scholar
- Caruana F, Avanzini P, Gozzo F, Francione S, Cardinale F, Rizzolatti G. Mirth and laughter elicited by electrical stimulation of the human anterior cingulate cortex. Cortex. 2015;71:323–331.View this article via: PubMed CrossRef Google Scholar
- Russo JF, Sheth SA. Deep brain stimulation of the dorsal anterior cingulate cortex for the treatment of chronic neuropathic pain. Neurosurg Focus. 2015;38(6):E11.View this article via: PubMed Google Scholar
- Boccard SG, et al. Targeting the affective component of chronic pain: a case series of deep brain stimulation of the anterior cingulate cortex. Neurosurgery. 2014;74(6):628–635.View this article via: PubMed Google Scholar
- Spooner J, Yu H, Kao C, Sillay K, Konrad P. Neuromodulation of the cingulum for neuropathic pain after spinal cord injury. Case report. J Neurosurg. 2007;107(1):169–172.View this article via: PubMed Google Scholar
- Riva-Posse P, et al. A connectomic approach for subcallosal cingulate deep brain stimulation surgery: prospective targeting in treatment-resistant depression. Mol Psychiatry. 2018;23(4):843–849.View this article via: PubMed CrossRef Google Scholar
- Riva-Posse P, et al. Defining critical white matter pathways mediating successful subcallosal cingulate deep brain stimulation for treatment-resistant depression. Biol Psychiatry. 2014;76(12):963–969.View this article via: PubMed CrossRef Google Scholar
- Lozano AM, et al. A multicenter pilot study of subcallosal cingulate area deep brain stimulation for treatment-resistant depression. J Neurosurg. 2012;116(2):315–322.View this article via: PubMed Google Scholar
- Lozano AM, et al. A phase II study of fornix deep brain stimulation in mild Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis. 2016;54(2):777–787.View this article via: PubMed CrossRef Google Scholar
- Bewernick BH, Kayser S, Gippert SM, Switala C, Coenen VA, Schlaepfer TE. Deep brain stimulation to the medial forebrain bundle for depression- long-term outcomes and a novel data analysis strategy. Brain Stimul. 2017;10(3):664–671.View this article via: PubMed CrossRef Google Scholar
- Cossu M, et al. Stereoelectroencephalography in the presurgical evaluation of children with drug-resistant focal epilepsy. J Neurosurg. 2005;103(4 Suppl):333–343.View this article via: PubMed Google Scholar
- Beck AT, Ward CH, Mendelson M, Mock J, Erbaugh J. An inventory for measuring depression. Arch Gen Psychiatry. 1961;4:561–571.View this article via: PubMed CrossRef Google Scholar
- Chaturvedi A, Luján JL, McIntyre CC. Artificial neural network based characterization of the volume of tissue activated during deep brain stimulation. J Neural Eng. 2013;10(5):056023.View this article via: PubMed CrossRef Google Scholar
- Trzepacz PT, Baker RW. The Psychiatric Mental Status Examination. Oxford, UK: Oxford University Press; 1993.
- Bouhuys AL, Geerts E, Gordijn MC. Depressed patients’ perceptions of facial emotions in depressed and remitted states are associated with relapse: a longitudinal study. J Nerv Ment Dis. 1999;187(10):595–602.View this article via: PubMed CrossRef Google Scholar
- Gur RC, Erwin RJ, Gur RE, Zwil AS, Heimberg C, Kraemer HC. Facial emotion discrimination: II. Behavioral findings in depression. Psychiatry Res. 1992;42(3):241–251.View this article via: PubMed CrossRef Google Scholar
- Surguladze SA, Young AW, Senior C, Brébion G, Travis MJ, Phillips ML. Recognition accuracy and response bias to happy and sad facial expressions in patients with major depression. Neuropsychology. 2004;18(2):212–218.View this article via: PubMed CrossRef Google Scholar
- Harati S, Crowell A, Mayberg H, Jun K, Nemati S. Discriminating clinical phases of recovery from major depressive disorder using the dynamics of facial expression. Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc. 2016;2016:2254–2257.View this article via: PubMed Google Scholar
- Ranck JB. Which elements are excited in electriwcal stimulation of mammalian central nervous system: a review. Brain Res. 1975;98(3):417–440.View this article via: PubMed CrossRef Google Scholar
- McIntyre CC, Savasta M, Kerkerian-Le Goff L, Vitek JL. Uncovering the mechanism(s) of action of deep brain stimulation: activation, inhibition, or both. Clin Neurophysiol. 2004;115(6):1239–1248.View this article via: PubMed CrossRef Google Scholar
- Harmer CJ, et al. Effect of acute antidepressant administration on negative affective bias in depressed patients. Am J Psychiatry. 2009;166(10):1178–1184.View this article via: PubMed CrossRef Google Scholar
- Godlewska BR, Browning M, Norbury R, Cowen PJ, Harmer CJ. Early changes in emotional processing as a marker of clinical response to SSRI treatment in depression. Transl Psychiatry. 2016;6(11):e957.View this article via: PubMed CrossRef Google Scholar
- Fernández-Baca Vaca G, Lüders HO, Basha MM, Miller JP. Mirth and laughter elicited during brain stimulation. Epileptic Disord. 2011;13(4):435–440.View this article via: PubMed Google Scholar
- Krolak-Salmon P, et al. Experiencing and detecting happiness in humans: the role of the supplementary motor area. Ann Neurol. 2006;59(1):196–199.View this article via: PubMed CrossRef Google Scholar
- Caruana F, Gozzo F, Pelliccia V, Cossu M, Avanzini P. Smile and laughter elicited by electrical stimulation of the frontal operculum. Neuropsychologia. 2016;89:364–370.View this article via: PubMed CrossRef Google Scholar
- Haq IU, et al. Smile and laughter induction and intraoperative predictors of response to deep brain stimulation for obsessive-compulsive disorder. Neuroimage. 2011;54(Suppl 1):S247–S255.View this article via: PubMed Google Scholar
- Okun MS, et al. What’s in a “smile?” Intra-operative observations of contralateral smiles induced by deep brain stimulation. Neurocase. 2004;10(4):271–279.View this article via: PubMed CrossRef Google Scholar
- Haq IU, et al. A case of mania following deep brain stimulation for obsessive compulsive disorder. Stereotact Funct Neurosurg. 2010;88(5):322–328.View this article via: PubMed CrossRef Google Scholar
- Dougherty DD, et al. Acute deep brain stimulation changes in regional cerebral blood flow in obsessive-compulsive disorder. J Neurosurg. 2016;125(5):1087–1093.View this article via: PubMed Google Scholar
- Dougherty DD, et al. A randomized sham-controlled trial of deep brain stimulation of the ventral capsule/ventral striatum for chronic treatment-resistant depression. Biol Psychiatry. 2015;78(4):240–248.View this article via: PubMed CrossRef Google Scholar
- Greenberg BD, et al. Deep brain stimulation of the ventral internal capsule/ventral striatum for obsessive-compulsive disorder: worldwide experience. Mol Psychiatry. 2010;15(1):64–79.View this article via: PubMed CrossRef Google Scholar
- Buckner RL. The serendipitous discovery of the brain’s default network. Neuroimage. 2012;62(2):1137–1145.View this article via: PubMed CrossRef Google Scholar
- Raichle ME, MacLeod AM, Snyder AZ, Powers WJ, Gusnard DA, Shulman GL. A default mode of brain function. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98(2):676–682.View this article via: PubMed CrossRef Google Scholar
- Vytal K, Hamann S. Neuroimaging support for discrete neural correlates of basic emotions: a voxel-based meta-analysis. J Cogn Neurosci. 2010;22(12):2864–2885.View this article via: PubMed CrossRef Google Scholar
- Davidson RJ, Ekman P, Saron CD, Senulis JA, Friesen WV. Approach-withdrawal and cerebral asymmetry: emotional expression and brain physiology. I. J Pers Soc Psychol. 1990;58(2):330–341.View this article via: PubMed CrossRef Google Scholar
- Buzsáki G, Moser EI. Memory, navigation and theta rhythm in the hippocampal-entorhinal system. Nat Neurosci. 2013;16(2):130–138.View this article via: PubMed CrossRef Google Scholar
- Tesche CD, Karhu J. Theta oscillations index human hippocampal activation during a working memory task. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000;97(2):919–924.View this article via: PubMed CrossRef Google Scholar
- Corina DP, Loudermilk BC, Detwiler L, Martin RF, Brinkley JF, Ojemann G. Analysis of naming errors during cortical stimulation mapping: implications for models of language representation. Brain Lang. 2010;115(2):101–112.View this article via: PubMed CrossRef Google Scholar
- Cloos JM, Ferreira V. Current use of benzodiazepines in anxiety disorders. Curr Opin Psychiatry. 2009;22(1):90–95.View this article via: PubMed CrossRef Google Scholar
- Curran HV, Collins R, Fletcher S, Kee SC, Woods B, Iliffe S. Older adults and withdrawal from benzodiazepine hypnotics in general practice: effects on cognitive function, sleep, mood and quality of life. Psychol Med. 2003;33(7):1223–1237.View this article via: PubMed CrossRef Google Scholar
- Olfson M, King M, Schoenbaum M. Benzodiazepine use in the United States. JAMA Psychiatry. 2015;72(2):136–142.View this article via: PubMed CrossRef Google Scholar
- Tottenham N, et al. The NimStim set of facial expressions: judgments from untrained research participants. Psychiatry Res. 2009;168(3):242–249.View this article via: PubMed CrossRef Google Scholar
- Bijanki KR, et al. Case report: stimulation of the right amygdala induces transient changes in affective bias. Brain Stimul. 2014;7(5):690–693.View this article via: PubMed CrossRef Google Scholar
- Bokil H, Andrews P, Kulkarni JE, Mehta S, Mitra PP. Chronux: a platform for analyzing neural signals. J Neurosci Methods. 2010;192(1):146–151.View this article via: PubMed CrossRef Google Scholar
- Mai JK, Paxinos G, Voss T. Atlas of the Human Brain. 3rd ed. San Diego, California, USA: Academic Press; 2008.
Recent Comments