HISTORIE

Selvom begrebet flokimmunitet (herd immunity) blev opfundet for næsten et århundrede siden [ 8 ], blev begrebet "flokimmunitet" ikke brugt i vid udstrækning før de seneste årtier, hvor dets brug var stimuleret af den stigende brug af vacciner, diskussioner om sygdomsudryddelse og analyser af omkostninger og fordele ved vaccinationsprogrammer.

En vigtig milepæl var Smiths anerkendelse i 1970 [ 9 ] og Dietz i 1975 [ 10 ] af en simpel matematisk formel under forudsætning af immunitet (dvs. vellykket vaccination) blev leveret tilfældigt, og hvis medlemmer af en befolkning blandes tilfældigt, f.eks. at hvert individ i gennemsnit kontaktede R₀ individer på en måde, der var tilstrækkelig til at overføre infektionen [ 11 , 12], så ville forekomsten af ​​infektionen falde, hvis andelen immun oversteg ( R ₀ − 1)/ R ₀ , eller 1 – 1/ R ₀ . Dette er illustreret i figur 1 og 2 .

Figur 1.

Download slide

Diagram, der illustrerer overførsel af en infektion med et grundlæggende reproduktionstal R ₀  = 4 (se tabel 1 ). 

A: Overførsel over 3 generationer efter introduktion til en fuldstændig modtagelig befolkning (1 tilfælde vil føre til 4 tilfælde og derefter til 16 tilfælde).

B: Forventede transmissioner, hvis ( R ₀ − 1)/ R ₀  = 1 − 1/ R ₀ = ¾ af befolkningen er immun. Under disse omstændigheder er alle på nær 1 af kontakterne for hvert tilfælde immune, og derfor fører hvert tilfælde til kun 1 vellykket overførsel af infektionen. Dette indebærer konstant forekomst over tid. Hvis en større andel er immun, vil forekomsten falde. På dette grundlag, (R ₀ − 1)/ R ₀ er kendt som Definitioner af vilkår

Figur 2.

Download slide

Simpelt tærskelkoncept for flokimmunitet. 

A: Sammenhæng mellem flokimmunitetstærsklen, ( R ₀ – 1)/ R ₀  = 1 − 1/ R ₀ , og grundlæggende reproduktionstal, R ₀ , i en tilfældigt blandet homogen population. Tallet for R ₀  kan variere betydeligt mellem populationer [ 12 ], afhængig af den immunitetsdækning, der kræves for at overskride tærsklen.

B: Kumulativ livstidsforekomst af infektion hos uvaccinerede individer som funktion af niveauet af tilfældig vaccinedækning af en hel befolkning, som forudsagt af en simpel følsom-inficeret-recoveret model for en allestedsnærværende infektion med R 0 = 3 _[  13 ] . Dette forudsætter en 100 % effektiv vaccine ( E  = 1). Bemærk, at den forventede kumulative forekomst er 0, hvis dækningen opretholdes over V _C  = 1− 1/ R ₀  = 67 %.

Der findes mange artikler, der teoretisk viser, hvordan man kan udlede R ₀ for forskellige infektioner, hvilket ofte antyder, at tærsklen 1 − 1/ R ₀ anvendes som et mål for immuniseringsdækning, og at opnåelse heraf kan føre til udryddelse af bestemte infektioner [ 3 , 12 , 14 ].

EPIDEMIOLOGISK PERSPEKTIV

Man erkendte på et tidspunkt, at de periodiske epidemier af allestedsnærværende barndomsinfektioner såsom mæslinger, fåresyge, røde hunde, kighoste, skoldkopper og polio, opstod på grund af ophobningen af ​​et kritisk antal modtagelige individer i populationer.

Man erkendte, at epidemier kunne blive forsinket eller afværget ved at holde antallet af modtagelige individer under denne kritiske tæthed (dvs. ved at opretholde andelen af immune individer over en eller anden tærskel) [ 15 , 16 ].

Imponerende eksempler på indirekte beskyttelse er blevet observeret efter introduktionen af ​​konjugatvacciner mod pneumokok- og Haemophilus-infektioner.

Reduktioner i sygdomsincidens blandt årgange, der er for gamle til at være blevet vaccineret, har været ansvarlige for en til to tredjedele af den samlede sygdomsreduktion, der kan tilskrives disse vacciner i nogle populationer.

Det skyldes vacciners evne til at beskytte ikke kun mod sygdom, men også mod overførsel af smitten fra den smitbare persons næse og dermed smitsomhed [ 7 ].

Selektiv vaccination af grupper, der er vigtige i transmissionen, kan bremse transmissionen i almindelige befolkninger eller reducere forekomsten blandt befolkningssegmenter, der kan være i risiko for alvorlige konsekvenser af infektion.

Skoler spiller en vigtig rolle i samfundsoverførsel af influenzavirus, og derfor har der været diskussion om at bremse overførslen enten ved at lukke skoler eller ved at vaccinere skolebørn. Selektiv vaccination af skolebørn mod influenza var politik i Japan i 1990'erne og viste sig at medføre reduceret sygelighed og dødelighed blandt ældre [ 17].

Analoge problemer vedrører vaccination mod røde hunde og humant papillomavirus (HPV) hos mænd. Konsekvenserne af infektion (med røde hunde eller HPV) hos mænd er relativt små, så det politiske spørgsmål bliver, om vaccination af mænd er berettiget for at beskytte kvinder, og mange samfund har besluttet sig for røde hunde, men ikke for HPV [ 18 ].

Et særligt interessant eksempel på brug af vacciner til at reducere transmission er potentialet for "smitteblokerende vacciner" mod malaria. Disse vacciner ville ikke beskytte den enkelte modtager mod infektion eller sygdom, men ville producere antistoffer, der blokerer livscyklusstadier af malariaparasitten i myggen [ 19 ]. 

Nyligt arbejde har vist den biologiske gennemførlighed af sådanne vacciner, og modeller har vist deres potentielle bidrag til at reducere den samlede overførsel i malaria-endemiske samfund. De ville således give det første eksempel på en vaccine, der i teorien ikke ville give nogen direkte fordel for modtageren.

Der findes eksempler på udryddelsesprogrammer baseret på vacciner – der er globalt vellykkede, nemlig i tilfælde af kopper hos mennesket og kvægpest hos køer, og i det mindste regionalt succesfulde udryddelsesprogrammer i tilfælde af vild poliovirus.

Amerika har været fri for vild polioviruscirkulation i næsten 20 år, selvom tærsklerne for flokimmunitet har vist sig at være mere uhåndgribelige i dele af Asien og Afrika.

Hvert af disse programmer har brugt en kombination af rutinevaccination, som i sig selv er vellykket i nogle befolkningsgrupper, suppleret med kampagner i højrisikoområder og -populationer for at stoppe de sidste smittekæder.

Sådanne eksempler illustrerer, hvordan den direkte effekt af immunitet (dvs. vellykket vaccination) til at reducere infektion eller smitsomhed hos visse individer kan mindske risikoen for infektion blandt dem, der forbliver modtagelige i befolkningen.

Det er vigtigt, at det er en vaccines effekt på smitte, der er ansvarlig for den indirekte effekt. Hvis den eneste effekt af en vaccine var at forebygge sygdom, men ikke at ændre hverken risikoen for infektion eller smitsomhed, så ville der ikke være nogen indirekte effekt og ingen flokimmunitet.

Det blev f.eks. engang fejlagtigt hævdet, at inaktiverede poliovacciner kun beskyttede mod lammelser og ikke mod infektion. Vi ved nu, at dette er forkert, og at inaktiverede poliovacciner kan mindske både infektionsrisiko og smitsomhed, 20 ].

Størrelsen af ​​den indirekte virkning af vaccine-afledt immunitet er en funktion af smittestoffets overførbarhed, arten af ​​immuniteten induceret af vaccinen, mønsteret for blanding og infektionsoverførsel i populationer og fordelingen af ​​vaccinen – og endnu vigtigere, af immunitet – i befolkningen. Nuancerne af immunitet og kompleksiteten af ​​befolkningsheterogenitet gør forudsigelse vanskelig, men man har fået mere erfaring med en række forskellige vacciner i forskellige populationer,  og har udviklet ​​stadig mere sofistikerede modeller, der er i stand til at udforske heterogen blanding inden for befolkninger, 21 ].

TEORETISK UDVIKLING

Meget af det tidlige teoretiske arbejde om flokimmunitet antog, at vacciner inducerer solid immunitet mod infektion, og at populationer blandes tilfældigt, i overensstemmelse med den simple flokimmunitetstærskel for tilfældig vaccination af V _c  =  (1−1/ R ₀ ), ved hjælp af symbolet V _c for den kritiske minimumsandel, der skal vaccineres (forudsat 100 % vaccineeffektivitet).

Men det har vist sig, at der i en befolkning i praksis vil være ​ufuldkommen immunitet, heterogene populationer, ikke-tilfældig vaccination og "freeloaders" [ 13 , 22 ]

Ufuldkommen immunitet

Hvis vaccination ikke giver solid immunitet mod infektion til alle modtagere, stiger det krævede tærskelniveau for vaccination, der er nødvendig for at beskytte en befolkning.

Hvis vaccination kun beskytter en delmængde E blandt de vaccinerede ( E står for effektivitet mod _{smitteoverførsel}), så bør det kritiske vaccinationsdækningsniveau være Vc = (1− 1/ R ₀ )/ E . 

Vi kan se heraf, at hvis E er <(1− 1/ R ₀) ville det være umuligt at eliminere en infektion, selv ved at vaccinere hele befolkningen.

Tilsvarende kræver aftagende vaccine-induceret immunitet højere niveauer af dækning eller regelmæssige booster-vaccinationer.

Det var f.eks. nødvendig med multiple doser (op til 20) og anvendelse af monovalente vacciner i bestræbelserne på at eliminere polio i Indien, hvor de trivalente orale poliovacciner, som er standard, giver for lave niveauer af beskyttelse [23 ] .

Heterogene populationer – ikke-tilfældig blanding

Spørgeskemaundersøgelser kan indsamle data om interaktioner mellem forskellige aldersgrupper, hvilket muliggør komplekse modeller [ 24]. Tilsvarende kan rumlige modeller laves ud fra transportdata [ 25 ].

Den kritiske tærskel er stadig V _c  =  (1− 1/ R ₀ )/ E , bortset fra at R ₀ ikke en simpel funktion af det gennemsnitlige antal kontakter af individer, men i stedet et mål for det gennemsnitlige antal sekundære tilfælde, som skyldes smitte fra en "typisk" smitsom person [ 14 ]. Dette gennemsnit afhænger af, hvordan forskellige grupper interagerer, og hvordan infektion spredes inden for og mellem grupper. Interaktioner er hyppigere inden for en gruppe end imellem grupper [ 24], så de mest forbundne grupper vil dominere i smittespredningen, hvilket resulterer i en højere værdi af R0 for disse grupper og en større vaccinationstærskel, end hvis man antog, at alle individer udviser gennemsnitlig adfærd _.

Ikke-tilfældig vaccination

Hvis vaccinationsdækningen er forskellig mellem grupper i en befolkning, og disse grupper adskiller sig i deres risikoadfærd, følger de simple resultater ikke længere. 

Man kan f.eks. se på en population bestående af 2 grupper med høj og lav risiko, hvor hvert højrisikotilfælde smitter 5 højrisikoindivider, og hvor hvert lavrisikotilfælde smitter 1 lavrisikoindivid. Her er R ₀ = 5, så V _c = 80 %. Fordi højrisikogruppen er ansvarlig for enhver stigning i forekomsten, kunne udbrud i teorien forhindres ved alene at vaccinere 80 % af højrisikogruppen, altså <80 % af hele befolkningen. 

Generelt, hvis stærkt smittende grupper fortrinsvis kan vaccineres, kan en lavere dækningsværdi være tilstrækkeligt til at beskytte hele befolkningen.

En sådan ikke-tilfældig vaccination rejser dog problemer i praksis. 

Hvis de, der har størst risiko, er mindst tilbøjelige til at blive vaccineret – måske fordi begge er forbundet med dårlige socioøkonomiske forhold – kræves der ekstra ressourcer for at sikre tilstrækkelig dækning i de dårligt stillede samfund.

En ikke-tilfældig fordeling af vaccine kan være ineffektiv selv i en adfærdsmæssigt homogen population, hvis det resulterer i klynger af uvaccinerede individer; sådanne grupper er nemlig sårbare over for udbrud. 

Klynger kan opstå på grund af rumlig pletvished, men kan også opstå på grund af social adskillelse. 

Denne ikke-tilfældige blanding kan i teorien beskrives ved brug af netværksmodeller, der indeholder flere detaljerede oplysninger om, hvem der blander sig med hvem [ 26 ]. 

Social clustering blandt forældre, der beslutter sig for ikke at vaccinere deres børn, kan resultere i grupper af børn, hvor vaccinationsniveauet ligger et godt stykke under flokimmunitetstærsklen [ 27 ]. 

Den samme effekt findes i religiøse samfund, der undgår vaccination [ 28 , 29]; 

Selvom de kun udgør en lille del af befolkningen, betyder det, at de ofte blander sig selektivt med andre medlemmer af samme samfund, at de har en forhøjet risiko for infektion.

"Freeloaders"

Når vaccination har omkostninger for den enkelte – bivirkninger, tid, penge, besvær – er individuelle beslutninger om, hvorvidt de skal vaccineres, baseret på en kompleks afvejning af opfattede omkostninger ved vaccination og sygdom. Et højt niveau af vaccineoptagelse i samfundet kan betyde, at chancen for at pådrage sig en infektion er tæt på 0.

Fra et individs synspunkt er den ideelle (egoistiske) strategi derfor, at alle andre skal være direkte beskyttet af vaccination, hvilket giver de exceptionelle freeloadere mulighed for at drage fordel af den indirekte beskyttelse, dette giver.

Ved at udforske denne idé kan vaccinevalg overvejes ved hjælp af værktøjer fra matematisk spilteori [ 30 , 31 ], som viser, at når dækningen er tæt på V _c , eller når vaccination opfattes at medføre en risiko svarende til eller større end infektionen, incitamentet for et logisk individ til at modtage en vaccine sænkes [ 32 ]. 

Man observerer dette i den faldende dækning af mæslinge- og kighostevacciner i flere lande med lav sygdomshyppighed, efter mediernes forskrækkelse om vacciner [ 33]. 

Folk udfører i realiteten komplekse cost-benefit-analyser, baseret på ufuldkomne antagelser (for eksempel manglende forståelse af det komplekse forhold mellem alder og klinisk sværhedsgrad af infektioner), når de beslutter sig for, om de selv eller deres børn skal vaccineres eller ej. 

Det er ikke overraskende, at en vedvarende lav forekomst af infektion, som i høj grad er forårsaget af vellykkede vaccinationsprogrammer, gør opretholdelsen af ​​høje vaccinationsniveauer vanskelig, især i lyset af spørgsmål eller negativ mediebevågenhed.

FOLKESUNDHEDSPRAKSIS

Overvågning af vaccinations-dækningen er et problem.

Ledere kan sjældent være helt sikre på den faktisk opnåede immunitetsdækning på grund af problemerne med at undgå vaccine fra nogle befolkningsundergrupper, ineffektiv eller dårligt administreret vaccine, vaccination uden for den anbefalede tidsplan, forsinkelser og unøjagtige (nogle gange endda forfalskede) statistikker, samt befolkningsbevægelser. 

I nogle befolkningsgrupper er der særlige problemer hos vaccineudbydere i den private sektor, hvis de ikke leverer data til nationale statistikker.

Kampagner for vaccination mod polio og mæslinger fører undertiden ikke til registreringer af individuelle vaccinationer, men kun registrering det samlede antal administrerede doser [ 34]. 

Blandt de vigtige indsigter i koppeprogrammet var erkendelsen af, at det ofte er de samme mennesker, der får flere (unødvendige) vaccinationer, hvorimod andre gentagne gange udelades. Godt kendskab til ens befolkning er en forudsætning for sund politik.

Opretholdelse af høj dækning er særligt vanskelig, da sygdommene falder i hyppighed, og da befolkningerne bliver mere sofistikerede og mere tilbøjelige til at stille spørgsmålstegn ved anbefalinger. 

Væksten i antivaccine-stemningen i mange samfund er et kompliceret spørgsmål, uanset om det er baseret på religiøse synspunkter, libertære filosofier eller på grund af misinformation (hvoraf der er en stigende mængde, let tilgængelig på nettet).

En epidemi af kighoste i Californien er et eksempel på vanskeligheden ved at opretholde en høj vaccinedækning og komme med et passende budskab til offentligheden [ 35 ].

Andre problemer opstår, fordi flokimmunitet ikke er det samme som biologisk (immunologisk) immunitet

Individer, der kun er beskyttet af indirekte flokimmunitet-effekter, forbliver fuldt ud modtagelige for infektion, hvis de nogensinde skulle blive udsat.

Det beskytter personer, der ikke tåler vaccination eller dem, der af andre årsager ikke får vaccination, men det har også sine ulemper.

Udbrud af mæslinger og fåresyge blandt universitetsstuderende og kighoste hos voksne er blandt eksempler på konsekvenserne af ophobning af modtagelige individer, som ikke er blevet beskyttet af vaccination, og som undslap infektion på grund af en flokimmunitetseffekt tidligere i deres liv [ 36]. 

Nogle gange forårsager infektion senere i livet mere alvorlig sygdom, et særligt problem med røde hunde, som har sine mest alvorlige konsekvenser i graviditetens første trimester. 

I mindst ét ​​tilfælde førte flokimmunitet og tilhørende forsinkelser i infektion af uvaccinerede individer til øget medfødt røde hundesyndrom [ 37 ]. 

Det betyder, at der er behov for immuniseringsprogrammer for at opretholde en høj vaccinedækning sammen med overvågnings- og udbrudsresponskapaciteter, da antallet af modtagelige individer akkumuleres i ældre aldersgrupper. Flokimmunitet indebærer et varigt ansvar over for offentligheden.

Selvom der har været en tendens til at understrege udryddelsesimplikationerne af flokimmunitet i meget af den teoretiske litteratur, er udryddelsesprogrammer undtagelsen i folkesundheden, fordi de fleste programmer sigter mod sygdomsreduktion til et eller andet "acceptabelt" niveau. 

Både udryddelses- og kontrolstrategier sigter mod at beskytte det maksimale antal individer i risikozonen, typisk med en kombination af høj rutinedækning og supplerende målrettet vaccination af højrisikopopulationer. 

For meningitis-epidemier, for eksempel, når det rapporterede antal tilfælde overstiger 10 pr. 100.000, påbegyndes indeslutning ofte med massevaccinationskampagner, der først er begrænset til de områder, hvor smitte vides at forekomme, og derefter udvidet til andre områder, der menes at være i fare. [ 38]. Disse strategier kræver rettidig forståelse af, hvor transmissionen finder sted, og derfor er overvågning kritisk.

Massekampagner for udryddelse og indeslutning er dyre og kræver detaljeret planlægning. Der er tale om massive logistiske opgaver, som ofte indebærer alvorlige forstyrrelser af rutinemæssige sundhedsydelser. De har affødt betydelig antipati i nogle populationer og skal ikke tages let på. 

Endelig er der etiske og juridiske konsekvenser af flokbeskyttelse. For så vidt som vaccination delvist tilskyndes for at give indirekte beskyttelse til uvaccinerede individer, er der en konsekvens af risikoen – omend en meget lille risiko – som pålægges visse individer til gavn for andre individer. Dette kan have konsekvenser – forskellige i forskellige kulturelle, etiske eller juridiske sammenhænge – for regeringens ansvar i tilfælde af uønskede hændelser for vacciner.

Indirekte beskyttelse, som er grundlaget for "flokimmunitet", rejser mange interessante og vigtige spørgsmål om individuelle og offentlige værdier.

Man kan faktisk hævde, at flokimmunitet i sidste ende handler om at beskytte samfundet selv.