Nr. 170 (papirudgaven) koster kr. 125,00 + forsendelse 65kr. = 190 kr. Betaling sker på f.eks. MobilePay (45)21729908 efter aftale med Ole Terney, bionyt@gmail.com, tlf./sms: (45)21729908.

Nr.170 findes også som E-bog. (225 kr [tidligere pris 39 dollar]). Betaling sker på f.eks. MobilePay (45)21729908 efter aftale med Ole Terney, bionyt@gmail.com, tlf./sms: (45)21729908.

HJERNEN:: AFHÆNGIGHED:: ALKOHOL::

Hvordan virker alkohol på receptorer i hjernen)?

Alkohol (ethanol) påvirker GABA(A)-receptoren, NMDA-­receptoren, serotonin[5-HT(2A)]-receptoren, nACh (nicotinic acetylcholin)-receptoren og Kir3-kanalerne. Alkohol aktiverer dopamin-nerver og fjerner måske desuden hæmning af dopamin-nerver. På en skala fra 1 til 5, hvor 5 er mest tilvænnende, har alkohol relativ tilvænningsrisiko på 3. Disse stoffer aktiverer receptorer, der er ionkanaler.( bionyt.dk/ref/12605.asp).


HJERNEN:: AFHÆNGIGHED:: AMFETAMIN::

Hvordan virker amfetamin på receptorer i hjernen)?

Amfetamin vender transporten [dvs. fremkalder revers transport] af transportproteinerne SERT (serotonin-transportprotein), DAT (dopamin-transportprotein), NET (noradrenalin (=norepinefrin, norepinephrin)-transportprotein) og VMAT (vesikel-monoamin-transportprotein). Amfetamin blokerer ­dopa­min-optagelse, tømmer synapsen for dopamin. På en skala fra 1 til 5, hvor 5 er mest tilvænnende, har amfetamin relativ tilvænningsrisiko på det ­højeste, nemlig trinnet 5. Disse stoffer binder sig til transportproteiner for aminer..


HJERNEN:: AFHÆNGIGHED:: AMIN-TRANSPORT::

Hvordan virker amfetamin på nervesystemet?

Amfetamin vender transporten [dvs. fremkalder revers transport] af transportproteinerne SERT (serotonin-transportprotein), DAT (dopamin-transportprotein), NET (noradrenalin (=norepinefrin, norepinephrin)-transportprotein) og VMAT (vesikel-monoamin-transportprotein). Amfetamin blokerer ­dopa­min-optagelse, tømmer synapsen for dopamin. På en skala fra 1 til 5, hvor 5 er mest tilvænnende, har amfetamin relativ tilvænningsrisiko på det ­højeste, nemlig trinnet 5.


HJERNEN:: AFHÆNGIGHED:: AMIN-TRANSPORT::

Hvilke tilvænnende stoffer binder sig til transportproteiner for aminer?

Ecstasy vender transporten [dvs. fremkalder revers transport] af transportproteinerne SERT (serotonin-transportproteinet) > DAT (dopamin-transportproteinet), NET (noradrenalin (=norepinefrin, norepinephrin)-transport­proteinet). Ecstasy blokerer dopamin-optagelse, tømmer synapsen for dopamin. Tilvænningsrisikoen er ukendt (bionyt.dk/ref/12605.asp)


HJERNEN:: AFHÆNGIGHED:: AMIN-TRANSPORT::

Hvordan virker kokain?

Kokain blokerer dopamin-optagelse. På en skala fra 1 til 5, hvor 5 er mest tilvænnende, har kokain relativ tilvænningsrisiko på det højeste, nemlig trinnet 5 (bionyt.dk/ref/12605.asp)


HJERNEN:: AFHÆNGIGHED:: BELØNNING::

Er mGluR5-[glutamat]receptoren involveret i belønnings-opfattelsen ?

Hjernens ­dopamin-system spiller en nøglerolle ved bearbejdning (processing) af den akutte belønning. Men man antager, at mGluR5-[glutamat]receptoren også er involveret i belønnings-opfattelsen (perceptionen af en belønning), og mGluR5-[glutamat]receptoren er også involveret ved udvikling af afhængighed (addiction). Mus, som indsprøjtes med en dosis kokain, får høje ­niveauer af dopamin i synapsespalterne i hjernens NAc (nucleus accumbens), men hvis musen mangler mGluR5-[glutamat]receptoren, gør den ikke noget forsøg på at få mere kokain, sådan som normale mus ville gøre. Uden mGluR5-[glutamat]receptoren ­lærer musen ikke, at det er narkotika-skuddet, som giver den belønningseffekten. – Samme virkning opnår man hos musene, hvis man hæmmer mGluR5-[glutamat]receptoren ved hjælp af antagonistiske stoffer (såsom MPEP og MTEP). Disse mus, som har mulighed for at give sig selv en dosis alkohol, nikotin, morfin, kokain osv., gør ikke brug af denne mulighed, hvis deres post-synaptiske mGluR5-[glutamat]receptorer er hæmmet medicinsk. – I et studie, hvor man benyttede en bavian-­model af overspisning (binge-eating), havde hæmning af mGluR5-[glutamat]receptoren (med stoffet MTEP) den effekt, at bavianen fortsatte med at opsøge slik, men holdt op med at spise så meget af det! ­Forskerne konkluderede, at hæmningen af mGluR5-[glutamat]receptoren havde reduceret belønnings­værdien af den ved gentagelse forstærkede stimuli (the reinforcing stimuli). – I forsøg med rotter, der fik kokain gentagne gange, kunne man vise, at der blev dannet flere af de post-synaptiske mGluR5-[glutamat]receptorer i hjerneområderne NAc (nucleus accumbens) og dorso­lateral striatum. (Niveauet af mRNA for dannelse af mGluR5-[glutamat]receptoren var hævet i disse hjerneområder hos narkoman-musene).


HJERNEN:: AFHÆNGIGHED:: BELØNNINGSCENTER::

Hvad sker der i hjernens belønningscenter hos en person, der er blevet afhængig af stimulanser?

Figuren viser nervesignal-begivenheder i hjernens belønningscenter hos en person, der er blevet afhængig af ­stimulanser, der øger koncentrationen af dopamin-signaler mellem hjerne-nerveceller. F.eks. stoffer som amfetamin, methamphetamin og phenethylamin. – Efter at disse stoffer har medført (samtidig) frigivelse af dopamin og glutamat fra den præsynaptiske nervecelle, vil dopamin og glutamat aktivere de postsynaptiske receptorer, som dopamin og glutamat kan lande på. De aktiverede receptorer fremkalder signalbegivenheder inde i nervecellen – dels via en cAMP-afhængig vej og dels via en calcium-afhængig vej. I sidste ende resulterer dette i øget phosphorylering af transskriptionsfaktoren CREB, som kan binde til bestemte DNA-sekvenser, og derved øge (eller formindske) geners aflæsning. – – Phosphoryleret CREB øger niveauet af ΔFosB (delta-FosB), som derved [med hjælp fra ­nogle co-repressorer] undertrykker c-Fos genet. Hæmningen af genet c-Fos fungerer som en molekylær "switch" (tænd/sluk-knap), der nu på grund af c-Fos genets hæmning muliggør ophobning af ΔFosB (delta-FosB) i nervecellen. En yderst stabil (phosphoryleret) form af ΔFosB (delta-FosB), som er i stand til at forblive i nervecellen i 1-2 måneder, vil efterhånden blive ophobet som følge af gentagen indtagelse af stimulerende stoffer i høj dosis. ΔFosB (delta-FosB) fungerer som en af de vigtigste styrende proteiner, som frembringer afhængighedsrelaterede strukturelle ændringer i hjernen, og som [med hjælp fra bl.a."nuklear faktor kappa B"] frembringer hjernens afhængighedstilstand (bionyt.dk/ref/12612.asp).


HJERNEN:: AFHÆNGIGHED:: BELØNNINGSCENTER::

Kan computerprogrammer identificere svampe?

Svampe er blevet stadig mere populært at samle i Danmark. Facebooksiden "Svampeliv" er på vej til at have 20.000 følgere (siden har nu ca. 17.000). Email-listen til de månedlige svampeture året rundt i Hareskoven har 750 emails. Giftlinjen ser en klar tendens til stigende antal henvendelser om svampe (700-800 årligt). – Der er for nylig kommet imponerende bøger mv. om svampe på dansk. Bogen Nordeuropas Svampe [aug.2019] medtager virkelig mange arter (men langt fra alle svampe i Danmark, så man kan stadig let finde svampe, som ikke er med i denne 5,5 kg 2-bindsbog). Bogen har fantastiske billeder (ca. 10.000 billeder). – Beskrivelserne omtaler, hvilke arter man kan forveksle arterne med. – En anden spændende nyhed er en side på internettet, hvor man ved hjælp af billedgenkendelse kan få et forslag til, hvilken svampeart man har taget et billede af. Naturligvis skal man ikke gå ud fra, at et simpelt billede kan give det rigtige svar altid. Jeg fik f.eks. forskellige svar, når jeg tog et billede af oversiden, og af undersiden af en svamp. Hvis det er en stor og almindelig svampeart er chancen for et korrekt svar nok bedst. – Endnu en bog gennemgår resultaterne fra det enorme svampeatlas-projekt, som har stået på i mange år. Den bog beskriver overordnede resultater af Svampeatlas, som danner basis for det nye billed-bestemmelsessystem for svampe på Internettet. Ved indmeldelse i Svampeforeningen får man rabat på bøgerne. – Nordeuropas svampe er udgivet af Gyldendal og omfatter over 2.800 arter af svampe fordelt på over 1.000 slægter. Slægterne er inddelt i 73 formgrupper, der hver indledes med et nydesignet bestemmelseshjul til intuitiv slægtsbestemmelse. Hver art illustreres og beskrives med bl.a. økologi, udbredelse og forvekslingsmuligheder. – Nordeuropas svampe er både ved sit omfang og ved de innovative bestemmelseshjul et banebrydende værk, der for første gang på populær form giver indsigt i både klassiske storsvampe og i de mere obskure svampegrupper som barksvampe, hængeskåle, kernesvampe, rustsvampe, nålesvampe, meldug og frynse­skiver. For at få hjulene udbredt mest muligt har man lavet en digital version til brug på computer, tablet og smartphone. Hjulene har links. Se bionyt.dk/bob, svampe.dk og svampeatlas.dk.


HJERNEN:: AFHÆNGIGHED:: BENZODIAZEPIN::

Hvordan virker benzodiazepin på receptorer i hjernen)?

Benzodiazepiner øger effekten af den hæmmende GABA(A) ­receptor og fjerner hæmning af dopamin-nerver. På en skala fra 1 til 5, hvor 5 er mest tilvænnende, har benzo­diazepiner relativ tilvænningsrisiko på 3. Disse stoffer aktiverer receptorer, der er ionkanaler. (bionyt.dk/ref/12605.asp)


HJERNEN:: AFHÆNGIGHED:: ECSTACY::

Hvordan virker ecstacy på receptorer i hjernen)?

Ecstasy vender transporten [dvs. fremkalder revers transport] af transportproteinerne SERT (serotonin-transportproteinet) > DAT (dopamin-transportproteinet), NET (noradrenalin (=norepinefrin, norepinephrin)-transport­proteinet). Ecstasy blokerer dopamin-optagelse, tømmer synapsen for dopamin. Tilvænningsrisikoen er ukendt. Disse stoffer binder sig til transportproteiner for aminer. (bionyt.dk/ref/12605.asp)


HJERNEN:: AFHÆNGIGHED:: GHB::

Hvordan virker GHB (gamma-hydroxysmørsyre [butyric acid]) på receptorer i hjernen)?

GHB (gamma-hydroxysmørsyre [butyric acid]) har agonist-fremmende virkning på GABA(B) (gamma-aminosmørsyre[butyric acid])-receptorer og fjerner hæmning af dopamin-nerver. Tilvænningsrisikoen er ukendt. Disse stoffer aktiverer receptorer, der er koblet til G-protein. (bionyt.dk/ref/12605.asp)


HJERNEN:: AFHÆNGIGHED:: G-PROTEIN::

Hvilke tilvænnende stoffer aktiverer receptorer, der er koblet til G-protein?

Cannabinoider (hash) har agonist-fremmende virkning på CB1 (cannabinoid-1)-receptorer og fjerner hæmning af dopamin-­nerver. På en skala fra 1 til 5, hvor 5 er mest tilvænnende, har cannabinoider en relativ tilvænningsrisiko på 2 (bionyt.dk/ref/12605.asp)


HJERNEN:: AFHÆNGIGHED:: G-PROTEIN::

Hvordan virker opioider?

Opioider (morfin, heroin) har agonist-fremmende virkning på my-O (my-opioid)-receptorer og fjerner hæmning af dopamin-nerver. På en skala fra 1 til 5, hvor 5 er mest tilvænnende, har opioider relativ tilvænningsrisiko på 4 (bionyt.dk/ref/12605.asp)


HJERNEN:: AFHÆNGIGHED:: G-PROTEIN::

Hvordan virker psilocybin (“svampe”), LSD, mescalin?

Psilocybin (“svampe”), LSD, mescalin har delvis agonist-fremmende virkning på serotonin[5-HT(2A)]-receptorer. På en skala fra 1 til 5, hvor 5 er mest tilvænnende, har ­psilocybin (“svampe”), LSD og mescalin relativ tilvænnings­risiko på det laveste trin 1 (bionyt.dk/ref/12605.asp)


HJERNEN:: AFHÆNGIGHED:: HASH::

Hvordan virker cannabinoider (hash) på receptorer i hjernen)?

Cannabinoider (hash) har agonist-fremmende virkning på CB1 (cannabinoid-1)-receptorer og fjerner hæmning af dopamin-­nerver. På en skala fra 1 til 5, hvor 5 er mest tilvænnende, har cannabinoider en relativ tilvænningsrisiko på 2. Disse stoffer aktiverer receptorer, der er koblet til G-protein. (bionyt.dk/ref/12605.asp)


HJERNEN:: AFHÆNGIGHED:: HEROIN::

Hvordan virker opioider (morfin, heroin) på receptorer i hjernen)?

Opioider (morfin, heroin) har agonist-fremmende virkning på my-O (my-opioid)-receptorer og fjerner hæmning af dopamin-nerver. På en skala fra 1 til 5, hvor 5 er mest tilvænnende, har opioider relativ tilvænningsrisiko på 4. Disse stoffer aktiverer receptorer, der er koblet til G-protein. (bionyt.dk/ref/12605.asp)


HJERNEN:: AFHÆNGIGHED:: ION-KANALER::

Hvor afhængighedsskabende er benzodiazepiner?

Benzodiazepiner øger effekten af den hæmmende GABA(A) ­receptor og fjerner hæmning af dopamin-nerver. På en skala fra 1 til 5, hvor 5 er mest tilvænnende, har benzo­diazepiner relativ tilvænningsrisiko på 3 (bionyt.dk/ref/12605.asp)


HJERNEN:: AFHÆNGIGHED:: ION-KANALER::

Hvilke tilvænnende stoffer aktiverer receptorer, der er ionkanaler?

Alkohol (ethanol) påvirker GABA(A)-receptoren, NMDA-­receptoren, serotonin[5-HT(2A)]-receptoren, nACh (nicotinic acetylcholin)-receptoren og Kir3-kanalerne. Alkohol aktiverer dopamin-nerver og fjerner måske desuden hæmning af dopamin-nerver. På en skala fra 1 til 5, hvor 5 er mest tilvænnende, har alkohol relativ tilvænningsrisiko på 3 (bionyt.dk/ref/12605.asp).


HJERNEN:: AFHÆNGIGHED:: ION-KANALER::

Hvordan virker nikotin?

Nikotin (tobak) har agonist-fremmende virkning på nACh (nico­tinic acetylcholin)-receptoren [alfa4beta2] og aktiverer ­dopamin-nerver. På en skala fra 1 til 5, hvor 5 er mest tilvænnende, har nikotin relativ tilvænningsrisiko på 4 (bionyt.dk/ref/12605.asp)


HJERNEN:: AFHÆNGIGHED:: ION-KANALER::

Hvordan virker phencyclidine (PCP eller “angel dust”) og ketamine?

Phencyclidine (PCP eller“angel dust”) og ketamine har antagonist-hæmmende virkning på NMDA-receptoren. På en skala fra 1 til 5, hvor 5 er mest tilvænnende, har disse stoffer en relativ tilvænningsrisiko på det laveste trin 1 (bionyt.dk/ref/12605.asp).


HJERNEN:: AFHÆNGIGHED:: KETAMIN::

Hvordan virker ketamine på receptorer i hjernen)?

Ketamine og phencyclidine (PCP eller“angel dust”) har antagonist-hæmmende virkning på NMDA-receptoren. På en skala fra 1 til 5, hvor 5 er mest tilvænnende, har disse stoffer en relativ tilvænningsrisiko på det laveste trin 1. Disse stoffer aktiverer receptorer, der er ionkanaler. (bionyt.dk/ref/12605.asp).


HJERNEN:: AFHÆNGIGHED:: KOKAIN::

Hvordan virker kokain på receptorer i hjernen)?

mer transportproteinerne DAT (dopamin-transportprotein), SERT (serotonin-transportprotein), NET (nor­adrenalin (=norepinefrin, norepinephrin)-transportprotein). Kokain blokerer dopamin-optagelse. På en skala fra 1 til 5, hvor 5 er mest tilvænnende, har kokain relativ tilvænningsrisiko på det højeste, nemlig trinnet 5. Disse stoffer binder sig til transportproteiner for aminer. (bionyt.dk/ref/12605.asp)


HJERNEN:: AFHÆNGIGHED:: MORFIN::

Hvordan virker opioider (morfin, heroin) på receptorer i hjernen)?

Opioider (morfin, heroin) har agonist-fremmende virkning på my-O (my-opioid)-receptorer og fjerner hæmning af dopamin-nerver. På en skala fra 1 til 5, hvor 5 er mest tilvænnende, har opioider relativ tilvænningsrisiko på 4. Disse stoffer aktiverer receptorer, der er koblet til G-protein. (bionyt.dk/ref/12605.asp)


HJERNEN:: AFHÆNGIGHED:: NIKOTIN::

Hvordan virker nikotin (tobak) på receptorer i hjernen)?

Nikotin (tobak) har agonist-fremmende virkning på nACh (nico­tinic acetylcholin)-receptoren [alfa4beta2] og aktiverer ­dopamin-nerver. På en skala fra 1 til 5, hvor 5 er mest tilvænnende, har nikotin relativ tilvænningsrisiko på 4. Disse stoffer aktiverer receptorer, der er ionkanaler. (bionyt.dk/ref/12605.asp)


HJERNEN:: AFHÆNGIGHED:: OPIOIDER::

Hvordan virker opioider (morfin, heroin) på receptorer i hjernen)?

Opioider (morfin, heroin) har agonist-fremmende virkning på my-O (my-opioid)-receptorer og fjerner hæmning af dopamin-nerver. På en skala fra 1 til 5, hvor 5 er mest tilvænnende, har opioider relativ tilvænningsrisiko på 4. Disse stoffer aktiverer receptorer, der er koblet til G-protein. (bionyt.dk/ref/12605.asp)


HJERNEN:: AFHÆNGIGHED:: PHENCYCLIDIN::

Hvordan virker Phencyclidine (PCP eller“angel dust”) på receptorer i hjernen)?

Phencyclidine (PCP eller“angel dust”) og ketamine har antagonist-hæmmende virkning på NMDA-receptoren. På en skala fra 1 til 5, hvor 5 er mest tilvænnende, har disse stoffer en relativ tilvænningsrisiko på det laveste trin 1. Disse stoffer aktiverer receptorer, der er ionkanaler. (bionyt.dk/ref/12605.asp).


HJERNEN:: AFHÆNGIGHED:: PSILOCYBIN::

Hvordan virker psilocybin (“svampe”), LSD, mescalin på receptorer i hjernen)?

Psilocybin (“svampe”), LSD, mescalin har delvis agonist-fremmende virkning på serotonin[5-HT(2A)]-­receptorer. På en skala fra 1 til 5, hvor 5 er mest tilvænnende, har ­psilocybin (“svampe”), LSD og mescalin relativ tilvænnings­risiko på det laveste trin 1. Disse stoffer aktiverer receptorer, der er koblet til G-protein (bionyt.dk/ref/12605.asp)


HJERNEN:: AFHÆNGIGHED:: TOLERANCE:: MORFIN::

Hvad er tolerance for morfin?

Man ved fra brugen af morfin som smertelindrende stof, at der i løbet af nogle dage må gives større doser for at opnå samme smertelindring. Dette fænomen kaldes tolerance. Det kan blive problematisk, fordi stoffet i større doser har stigende bivirkninger, f.eks. ved at hæmme åndedrættet, som ikke udviser samme tolerance, og det kan medføre døden ved overdosering. – Tolerance kan opfattes som kroppens forsøg på at undgå overstimulering af stoffet.


HJERNEN:: AFHÆNGIGHED:: TOLERANCE:: MORFIN::

Hvordan dannes tolerance for morfin og andre stoffer i kroppen?

øøBiokemisk kan kroppen fremkalde tolerance på forskellige måder (såsom at nedbryde stoffet hurtigere, fjerne stoffet hurtigere, fjerne nogle af receptorerne, gøre receptorerne mindre modtagelige osv.).


HJERNEN:: AFHÆNGIGHED:: TOLERANCE::

Hvad er tolerance-symptomer (for morfin og andre stoffer)?

Tolerance-symptomer kan være, at stoffet tåles i unormalt store doser, eller at der opstår bivirkninger under forsøg på afvænning.


HJERNEN:: AFHÆNGIGHED::

Hvordan udvikles afhængighed (addiction) af stoffer?

mGluR5-[glutamat]receptoren er involveret i tre trin af afhængighed (addiction): – 1) Den indledende udvikling af afhængighed. 2) Den ved gentagelse forstærkede belønningsværdi. 3) Tilbagefald efter ­forsøg på afvænning. – Det er blevet foreslået, at hver af disse tre trin ­hovedsageligt sker i forskellige hjerneområder, men altid i områder, der har forhøjet tæthed af mGluR5-[glutamat]receptoren. – I det første trin: 1)Udviklingen af afhængighed – er et motivationsudviklings-trin, der i hjernens præfrontale cortex giver motivation og kognitiv styring ­under de første udviklingsfaser af ­afhængighedstilstanden. mGluR5-[glutamat]receptoren er involveret i ­dette trin med at udvikle belønningstilstanden. – I det andet trin: 2)Den ved gentagelse forstærkede ­belønningsværdi (dvs. belønningskomponent-trinnet) indvirker på NAc-hjerneområdet (nucleus accumbens) vedrørende belønningsværdien, dels via signalstoffet ­dopamin og dels via aktiviteten af den post-synaptiske mGluR5-[glutamat]receptor. – Det antages, at der sker en svækkelse af glutamat-signal­overførslen mellem et ­underområde [prælimpisk cortex] af hjernens præfrontale cortex og hjerneområdet NAc (nucleus accumbens), hvorved ­opsøgning af belønningen (f.eks. opsøgning af det narkotiske stof) nu herefter i højere grad baserer sig på, at en ­indlært adfærd er blevet koblet til et system, der omfatter både den post-synaptiske NMDA-[glutamat]receptor og den post-synaptiske mGluR5-[glutamat]receptor. – Tredje-trinnet: 3)Tilbagefald efter forsøg på afvænning (dvs. belønningsopsøgnings-trinnet). I dette er mGluR5-[glutamat]receptoren også involveret, men dette trin er i højere grad baseret på motoriske processer, hvorimod den kognitive styring er blevet mindre. Dette sker via hjerne­området striatum. – Da mGluR5-[glutamat]receptoren er invol­veret i ­afhængighedstilstand (addiction), er det muligt, at læge­midler, der hæmmer mGluR5-[glutamat]receptoren, vil kunne virke på sådanne ­patienter. – Genet deltaFosB er en forkortet splejsningsvariant af FOSB-genet og synes at være årsag til vedvarende misbrug: Overdreven-hyppig DNA-­aflæsning (overexpression) af denne deltaFosB-variant i en specifik population af nerveceller i hjernens NAc-område (nucleus accumbens) er blevet påvist at være årsags­mekanismen ved udvikling og vedligeholdelse af misbrug (addiction), både ved uimodståelig trang til narkotika og ved uimodståelig trang til naturlige ­belønninger. Man ­mener ligefrem, at overdreven-hyppig DNA-aflæsning af deltaFosB-genet i hjernens NAc (nucleus accumbens) er både nødvendig årsag og tilstrækkelig årsag til udvikling og vedligeholdelse af uimodståelig trang til specifikke belønninger. – I hjernen er deltaFosB-varianten koblet til ændringer i visse ­andre gen-produkter, såsom CREB-proteiner og sirtuin-proteiner. Specielt i hjerneområdet NAc (nucleus accumbens) fungerer deltaFosB-varianten som en vedvarende-molekylær-kontakt (sustained molecular switch og master control protein) ved udvikling af afhængighed (addiction). Når først denne kontakt er blevet tændt (turned on) – dvs. ved tilstrækkelig overexpression – trigger ­deltaFosB-varianten en serie [DNARNA]transskriptions-begivenheder, som ­ender med at udløse en tvangsmæssig belønnings-søgende adfærd rettet mod en bestemt stimulus; denne tilstand varer ved i månedsvis efter ophør af indtagelse af f.eks. narkotika – på grund af den abnorme og helt usædvanligt lange nedbrydningshastighed for deltaFosB-­varianten af proteinet (bionyt.dk/ref/12450.asp).


HJERNEN:: AFHÆNGIGHED::

Kan man gøre dyr stof-afhængige?

Afhængighed (addiction) er ikke noget specielt for mennesket. I hvert fald kan man gøre en rotte afhængig, så den f.eks. opsøger kokain, og også gør det, selv om den får et ubehageligt elektrisk stød på fødderne i den forbindelse. Afhængighed kendetegnes netop ved fortsat ­behov for noget – trods negative konsekvenser ­heraf (eller trods forsøg på at stoppe).


HJERNEN:: ALKOHOL:: HJERNEN:: SIGNALSTOFFER:: GLUTAMAT-RECEPTORER::

Har alkohol-afhængighed noget med mGluR5-[glutamat]receptoren at gøre?

Hjerner af afdøde alkoholikere havde 30-40% højere bindingstæthed (af en radioaktiv tracer) for mGluR5-[glutamat]receptoren i hippocampus og striatum i ­forhold til en kontrolgruppe. Det tyder på, at tætheden af mGluR5-[glutamat]receptorerne er forhøjet i visse hjerneområder hos personer, som lider af alkohol-­afhængighed.


HJERNEN:: ALS::

Hvad er ALS-sygdommen?

Degeneration af motoriske nerver ved ALS-sygdommen (amyotrophic lateral sclerosis) er blevet sat i forbindelse med tab af EAAT2-[glutamat]transportproteiner i hjernen og rygmarven (bionyt.dk/ref/12447.asp). [EAAT =excitato­ry amino-acid transporters =transp.af stimulerende a.]. – ALS-sygdommen er en glutamat-excitotoxisk sygdom. Hyppigheden af [fra A til I ]RNA-editeringsændringer er nedsat ved ALS-sygdommen. En central funktion ved [fra A til I ]RNA-editeringsændringer i hjernen og nerve­systemet er, at det begrænser glutamat-signalafgivelsen [hvilket er en positiv ting]. Så hvis hyppigheden af [fra A til I ]RNA-editeringsændringer er nedsat, er der altså ikke den nødvendige bremse på glutamat-signalafgivelsen. –


HJERNEN:: ALZHEIMER::

Hvad er Alzheimer-sygdommen?

I Alzheimer-sygdommens start rammes hippocampus og entorhinal cortex [to centre for hukommelse, navigation og tidsopfattelse], og patienten får hukommelsestab og bliver desorienteret. Nervecellerne skades af ophobet {tau}protein i cellerne, som skader transporten inde i cellerne samt ophobning af {beta-amyloid}protein mellem cellerne, som skader cellefunktioner. Man har undret sig over, at næsten 2/3 af Alzheimer-patienter er kvinder, og i et nyt studie fandt man, at ophobningen af tau-protein var udbredt til flere områder af hjernen hos kvinder end hos mænd. Man har også fundet et gen, som kun øger Alzheimer-risikoen hos kvinder [og tre gener, som kun øger Alzheimer-risikoen hos mænd]. Man kender ikke den præcise virkning og ­betydning af disse kønsforskelle på celleplan (bionyt.dk/ref/12595.asp). – Ved Alzheimer er hippocampus et af de første steder i hjernen, som skades, hvilket medfører desorientering (personen kan f.eks. ikke løse opgaven at lede efter en proptrækker, når vinflasken er med korkprop) og dårlig korttidshukommelse (personen spørger igen og igen om det samme, som personen tidligere har fået svar på talrige gange, f.eks. ti gange).


HJERNEN:: ANGST:: GLUTAMAT::

Har signalstoffet glutamat noget med angstsygdomme at gøre?

Man mener, at glutamat-funktionen er unormal ved angstsygdomme. Man antager, at angst er forbundet med overdrevet meget hjerne-excitability. I en undersøgelse fandt man, at sammenlignet med ­raske mennesker havde patienter med social angst ­højere niveau af glutamat i hjernens ACC (anterior cingulate cortex) eller øget glutamat-koncentration i det hele taget. Dyreforsøg viser, at hæmning af GluR5-[glutamat]receptoren (ved hjælp af antagonistiske midler*) fjerner angst (*pyridin-midlet MPEP, MTEP eller fenobam). – Desuden kan serotonin-funktionen være unormal ved angstsygdomme. Man har set, at direkte aktivering af 5-HT2CR-serotoninreceptoren øger angst-­lignende adfærd hos dyr og mennesker (bionyt.dk/ref/12440.asp).


HJERNEN:: ANGST:: OXYTOCIN::

Har oxytocin-hormonet betydning for angst og afhængighed?

Måske vil alkohol-afhængighed og anden afhængighed kunne behandles med oxytocin. Rotter, som er blevet alkohol-afhængige, får mindsket deres afhængighed, hvis de får oxytocin, som er et naturligt signalstof i hjernen. Man kan vise, at oxytocin virker på hjernens amygdala og ­synes at nedsætte den frygtfølelse, som dannes i amygdala (bionyt.dk/ref/12554.asp). Oxytocin synes også at modvirke smerte. Oxytocin har også den virkning, at det forlænger den tid, det tager, inden der opstår ­tolerance (mod alkohol eller andre stoffer, der kan give tilvænning). Hvordan oxytocin har disse virkninger vides ikke. Men da dette neuropeptid kan gives med et pust i næsen med en næsespray, har det praktisk interesse, hvis det kan bruges mod f.eks. alkoholafhængighed og anden afhængighed, især da stoffet er uden bivirkninger. – Man bruger [de angstdæmpende, beroligende og søvnfremkaldende] benzodiazepiner ved alkohol-afgiftning. Imidlertid har benzodiazepiner selv nogle af alkoholens virkninger [begge er beroligende (sedative) og søvnfremkaldende (hypnotics)]. Alkohol-afvænning ledsages af frygt, søvnløshed og higen efter alkohol. Benzodiazepiner er også selv vanedannende. [Et muligt alternativ til benzodiazepiner er gabapentin (krampedæmpende, anticonvulsant)]. Måske er oxytocin også et alternativ til benzodiazepin-behandlingen ved alkohol-afhængighed. – Oxytocin kan få os til at stole mere på hinanden, og blive mere empatiske, gavmilde og samarbejdsvillige og bedre til at læse ansigtsudtryk og at blive mindre nervøse i sociale situationer. – Oxytocin fremmer troskab. Troskab er studeret i den monogame præriemus, som hjælper partneren med at bygge rede og opdrage ungerne – og som har høj følsomhed for oxytocin! – hvilket kan sammenlignes med markmus-hannen, som efter parring opsøger nye hunner, og som har lille følsomhed for oxytocin! Ved at ændre på oxytocin-­påvirkningen kan man gøre markmus-hanner til monogame, omsorgsfulde fædre. – Studier har vist, at oxytocin har meget tilfælles med alkohol, som også gør sociale sammenhænge nemmere, men studier viser også, at oxytocin ligesom alkohol har negative ­sider. I kontrast til virkningen hos socialt kompetente og sikre individer, kan oxytoxin-påvirkning af mennesker, der lider af social angst med tendens til aggressivitet, tværtimod nedsætte tillid og samarbejdsvillighed og øge lysten til at udøve vold mod partnere. Dette ligner virkningerne ved alkohol, som også både kan øge gavmildheden, hjælpe med at skabe tilknytning og dæmpe nervøsitet, angst og stress, men som også kan forringe aflæsningen af andres ansigtsudtryk, hæmme den ­moralske dømmekraft og øge risikoen for aggression – hvilket ligesom for oxytocin kun ses hos de mennesker, der i forvejen har tendens til aggressive handlinger. – Oxytocin og alkohol interagerer med forskellige hjerne­receptorer, men der opstår åbenbart en parallel fysiologisk effekt. – Oxytocin kaldes "kærlighedshormonet" (love hormone), fordi det spiller en central rolle i mor/barn-forholdet, social binding mellem mennesker og intimitet. Oxytocin-hormonet dæmper også angst. Når visse mennesker med angstsygdomme gives oxytocin. falder aktiviteten i deres amygdala-område af hjernen, som er to mandelformede stykker hjernevæv, som er det primære frygtcenter i hjernen. Når man oplever en ballon blæses op og sprænges, vil aktiviteten i amyg­dala blive meget aktiv. Men hvis man gør det igen og igen, vil et hjerneområde, som kaldes den præfrontale cortex (pandelappen) hæmme amygdala-aktiviteten. Det medfører at efter få gange, hvor man ser en ballon sprænges, og der ikke sker nogen skade derved, vil man ikke mere være bange, angst eller frygte det. Men der findes mennesker, som ikke får formindsket deres amygdala-aktivitet og som bliver ved med at opleve en stimulus som truende. I sådanne mennesker dannes særlig let erindringer, som er ledsaget af frygt. Forsøg har vist, at hvis man giver sådanne personer et pust af oxytocin i næsen og viser dem et billede, som var ledsaget af frygt (f.eks. ved at give personen et elektrisk stød samtidig med visning af billedet af et hus), så blev deres præfrontale cortex mere aktiv, og deres amygdala mindre aktiv, når man viste billedet af huset uden at give et elektrisk stød (end hvis de ikke fik oxytocin). Dette kunne vises med MRI-scanning af hjernen, men også bare måles ved deres svedproduktion. En enkelt dosis oxytocin er en effektiv behandling mod frygt, skrev Scientific American (4.dec.2014 "Can fear be erased?", som refererede et studie, der blev publiceret 29. okt. 2013 i Biological Psychiatry). Oxytocin kan altså formentlig bruges mod social angst, hæmmende generthed, PTSD osv. – Der findes genetisk sky mus (shy mice), som har en særlig genetisk variant af BDNF (brain-derived neurotrophic factor), som foretrækker at tilbringe tiden alene. Hos mennesker med en tilsvarende genetisk variant af BDNF holder en frygtfølelse sig længere tid end normalt. Man har vist, at tilstanden i princippet kan behandles med et BDNF-tilskud, omend dette endnu ikke er muligt i praksis. Et lægemiddel, som hæmmer aktiviteten af et gen, som kaldes Tac2, kan også hæmme frygt. Man kan også lære folk at erstatte en frygt-association med en anden, mere positiv association. Den oprindelige frygt-association bliver ikke glemt, og kan vende tilbage af og til, men måske sjældnere og mindre angstprovokerende.


HJERNEN:: ANGST:: PANISK::

Hvad er panisk angst?

Patologisk angst forekommer i lidelsen panic disorder (den mest udbredte psykiatriske lidelse i verden). Men patologisk angst forekommer også i forbindelse med depression og OCD. Risikoen for angstanfald påvirker det sociale liv og arbejdslivet – og patienten lider. –


HJERNEN:: ANGST:: SEROTONIN::

Har signalstoffet serotonin noget med angstsygdomme at gøre?

– Serotonin-funktionen kan være unormal ved angstsygdomme. Man har set, at direkte aktivering af 5-HT2CR-serotoninreceptoren øger angst-­lignende adfærd hos dyr og mennesker (bionyt.dk/ref/12440.asp). – Man mener desuden, at glutamat-funktionen er unormal ved angstsygdomme. Man antager, at angst er forbundet med overdrevet meget hjerne-excitability. I en undersøgelse fandt man, at sammenlignet med ­raske mennesker havde patienter med social angst ­højere niveau af glutamat i hjernens ACC (anterior cingulate cortex) eller øget glutamat-koncentration i det hele taget. Dyreforsøg viser, at hæmning af GluR5-[glutamat]receptoren (ved hjælp af antagonistiske midler*) fjerner angst (*pyridin-midlet MPEP, MTEP eller fenobam).


HJERNEN:: ANGST::

Hvad sker der i hjernen ved angstsygdomme?

Man antager, at angst er forbundet med overdrevet meget hjerne-excitability. I en undersøgelse fandt man, at sammenlignet med ­raske mennesker havde patienter med social angst ­højere niveau af glutamat i hjernens ACC (anterior cingulate cortex) eller øget glutamat-koncentration i det hele taget. Dyreforsøg viser, at hæmning af GluR5-[glutamat]receptoren (ved hjælp af antagonistiske midler*) fjerner angst (*pyridin-midlet MPEP, MTEP eller fenobam). – Desuden kan serotonin-funktionen være unormal ved angstsygdomme. Man har set, at direkte aktivering af 5-HT2CR-serotoninreceptoren øger angst-­lignende adfærd hos dyr og mennesker (bionyt.dk/ref/12440.asp).


HJERNEN:: ANTICODON::

Hvad er et anticodon?

tRNA (transport-RNA) bærer på et anticodon, der er komplementært med den allerførste ­codon på RNA-strengen (denne start-codon er typisk en AUG-codon). Det rigtige tRNA vil i så fald have en anticodon UAC, som kan sætte sig på AUG (dvs. baseparringerne [AUG]:[UAC], nemlig i form af de parvise baseparringer A:U, U:A, G:C). Dette tRNA bærer (hos eukaryoter) den korresponderende aminosyre methionin, som svarer til koden for AUG-codon.


HJERNEN:: ANTIDEPRESSIV:: MIRTAZAPIN::

Hvad er NaSSA?

Eksempel på et antidepressivt lægemiddel, som i virkeligheden er en kombination er flere forskellige lægemidler. Stoffet ovenfor er mirtazapin. Det kaldes også NaSSA (noradrenergisk og specifik serotonergisk antidepressiva). Det er en antagonist for alfa-2 [auto]receptoren (dvs. hæmmer receptoren). Derved forhindres, at nervecellen bremser sig selv ved at aktivere sin negativ-feedback mekanisme [ved at alfa-2 på den præsynaptiske celle stimuleres af et signalstof, og derved hæmmer yderligere dannelse af dette signalstof]. – Mirtazapin blokerer også de tre serotonin-recep­torer, 5HT-2A, -2C og -3 og hæmmer H1-histamin-receptor.


HJERNEN:: ANTIDEPRESSIV:: MIRTAZAPIN::

Hvordan virker mirtazapin?

Figur 11side på2 . spalte – Eksempel på et antidepressivt lægemiddel, som i virkeligheden er en kombination er flere forskellige lægemidler. Stoffet ovenfor er mirtazapin. Det kaldes også NaSSA (noradrenergisk og specifik serotonergisk antidepressiva). Det er en antagonist for alfa-2 [auto]receptoren (dvs. hæmmer receptoren). Derved forhindres, at nervecellen bremser sig selv ved at aktivere sin negativ-feedback mekanisme [ved at alfa-2 på den præsynaptiske celle stimuleres af et signalstof, og derved hæmmer yderligere dannelse af dette signalstof]. – Mirtazapin blokerer også de tre serotonin-recep­torer, 5HT-2A, -2C og -3 og hæmmer H1-histamin-receptor.


HJERNEN:: AUTISME:: BUMETANID::

Kan bumetamid bruges mod autisme?

I et klinisk forsøg i 2012, hvor et chlorid-sænkende lægemiddel blev indgivet til mere end 50 børn i 3-11 års alderen med autisme eller Asperger-syndrom, blev det påvist, at lægemidlet bumetanid med få bivirkninger nedsætter alvorligheden af både autisme og Asperger-syndrom. – For bedre at forstå, om bumetanid påvirker de cellulære processer, der ligger til grund for GABA-omskifteren ved at sænke chlorid-niveauet, har Roman Tyzio og kolleger studeret to gnavermodeller af autisme. I den ene dyremodel for autisme er tilstanden forårsaget af et gen, og i den anden dyremodel for autisme er det forårsaget af en miljøfaktor (nemlig eksponering i livmoderen for et lægemiddel kaldet valproat). – Forskerne fandt, at der i ingen af de to dyremodeller blev sendt et oxytocin-signal fra moderen til fosteret. Som et resultat heraf (altså det manglende oxytocin-hormonsignal) opbyggedes højere koncentrationer af chlorid-ioner, end der skulle have været normalt inde i fosterets neuroner. Ved at injicere mødrene af gnaverne med bumetanid, var forskerne imidlertid i stand til at reducere chlorid-niveauet til en passende koncentration inde i hjernenervecellerne, hvilket gendannede GABA-skiftemekanismen (der derved som forventet gik fra at have stimulerende virkning til at få hæmmende virkning på nerveaktiviteten). – Efter denne behandling, der blev givet en dag før fødslen, viste gnaver-ungerne ikke træk på autisme. – Studiet tyder på, at ved anvendelse af bumetanid til at reducere chlorid-koncentrationen i hjernenervecellerne, vil man kunne gendanne en stærk GABA-hæmning hos mennesker med autisme, sagde studiets ­seniorforfatter, Yehezkel Ben-Ari, der er fra Aix-Marseille Universitetet i Frankrig og tidligere forsknings­leder af Inserm-Middelhavsinstituttet for neurobiologi. Dette er en af de mest lovende kliniske strategier for autismespektrum, der findes i øjeblikket, sagde Yehezkel Ben-Ari efter studiets offentliggørelse. "Iagttagelsen af, at en enkelt behandling af moderen før fødslen forhindrer autistiske træk hos afkommet, ­illustrerer betydningen af betingelserne ved fødslen, og betydningen af de fantastiske langvarige grundkonsekvenser af en forkert start på livet", tilføjede han, – Dette studie tyder på, at unormalt høje chlorid­niveauer i hjernenerveceller kan forårsage en defekt GABA-switch, der er forbundet med autisme, og at disse for høje chlorid-niveauer kan behandles også ­efter fødselstidspunktet. – "Jeg tror, at en tidlig diagnose af autismespektrum (ASD), kombineret med et lægemiddel som bumetanid eller lignende, der virker ved at begrænse afvigende hjerneaktiviteter, der forstyrrer vigtige nervecelle-aktiviteter, sandsynligvis vil kunne bruges ved fremtidig behandling,” sagde Yehezkel Ben-Ari. – Han tilføjede, at det også er vigtigt at kommunikere med et barn, der mistænkes for at have autisme. ­Adfærdsbehandlinger kan måske forstærkes af disse farmaceutiske behandlinger, som muligvis kan gøre det lettere at opnå kommunikation med barnet i en tidlig alder (bionyt.dk/ref/12601.asp).


HJERNEN:: AUTISME:: DET SKRØBELIGE X SYNDROM:: GLUTAMAT-RECEPTOR::

Kan man behandle Det skrøbelige X syndrom og autisme?

Man har set, at hæmning af mGluR5-[glutamat]receptoren ved hjælp af en mGluR5-(glutamatreceptor)antago­nist synes at kunne forbedre de ­sociale evner hos patienter med det skrøbelige X syndrom. Dette giver håb om, at man kan finde lægemidler, der er rettet mod mGluR5-[glutamat]receptoren, og som kan bruges mod psykiatriske lidelser, som omfatter ­sociale processer, såsom autisme­spektrum, skizofreni og depression. Det er også ­muligt, at der er en fælles sygdoms­årsag med OCD (obsessive-compulsive disorder) og med afhængighed (addiction). –


HJERNEN:: AUTISME:: DET SKRØBELIGE X SYNDROM::

Har tilstanden Det skrøbelige X sammenhæng med autisme?

Tilstanden, som kaldes det skrøbelige X syndrom (eller fragilt X syndrom), er en af de mest almindelige årsager til autisme-spektrum.


HJERNEN:: AUTISME::

Hvad er autisme-spektrum?

Man taler om autisme-spektrum, fordi det er et bredt spektrum, der dog især kendetegnes ved mangler ved almindelig social kommunikation – kombineret med påfaldende gentaget adfærd og interesser af usædvanlig snæver art. –


HJERNEN:: AUTISME::

Hvilke teorier har man om autisme?

Man har talrige teorier om autisme (bionyt.dk/ref/12424.asp): – Autisme-teori om signalforstyrrelse: Ifølge en teori, er hjernen hos autistiske mennesker hyper-excitabel på grund af overdreven hjernenervecelle-aktivitet (evt. på grund af svage bremser på denne aktivitet). – Den eksplosive teori om autisme: Autisme involverer atypisk kommunikation mellem hjernegrupper, men det er uklart, hvordan og hvor i hjernen denne atypiske kommunikation foregår. – Teori om kvindelig beskyttelsesvirkning mod autisme: Ifølge teorien er piger og kvinder i nogen grad biologisk beskyttet mod autisme. – Teori om den ekstremt mandlige hjerne ved autisme: Ifølge denne teori er autisme en overdrivelse af systematiske kønsforskelle på måder at tænke på. – Teori om prædiktiv kodningsevne ved autisme: En autistisk persons hjerne kan ikke formulere nøjagtige forudsigelser om forestående oplevelser, eller hvis personen kan gøre det, vil de sensoriske input være for kraftige og overgå evnen til at danne sig disse forudsigelser. – Teori om serotonins virkning ved autisme: Serotonin er et signalstof i kroppen. Stoffet er mest kendt for dets forbindelse til depression, men serotonin kan også være involveret i autisme. – Teori om autistiske gener: Forskere har studeret sjældne mutationer, der er til stede i nogle autister, og som ikke findes i andre mennesker. Denne forskning har resulteret i en liste med ca. 100 “autistiske gener”, men alligevel er det ikke sikkert, at de er årsag til autisme. – Man kan ikke forklare, hvorfor autisme har tendens til at være hyppigere i nogle familier. Personer, der har “autistiske gener”, har karakteristika, som varierer ­betydeligt i sværhedsgrad. – Teori om "multiple mutationer": Autisme er ofte et resultat af kombinationer af mutationer. Der er ­hovedsagelig tre typer: Sjældne spontant opståede mutationer; sjældne arvelige mutationer; ­almindelige varianter af generne. Disse tre typer kan evt. spille en rolle sammen i samme autistiske person. – Sjældne spontane (dvs. nyopståede, “de novo”) ­mutationer, der findes hos personer med autisme-spektrum, men som ikke findes i deres familiemedlemmer, er den mest kendte årsag til lidelsen. Disse mutationer kan forstyrre ét gen – eller de kan forstyrre flere gener. – Sjældne arvelige mutationer har en tendens til at være mindre forstyrrende end de ovennævnte de novo-mutationer, men de kan dog stadig være skadelige. – De almindelige [ikke-sjældne] variationer af generne påvirker 5% af befolkningen, mener man. Hver af disse gen-variationer vil kun have lille biologisk indvirkning, men kombineret kan de medføre større ­påvirkning af komplekse funktioner. – Autismens mange-hit-teori: Forskere studerer, hvordan en kombination af genetiske “hit” kan bidrage til mangfoldigheden ved autisme-spektrum. Enhver person i befolkningen har mange genetiske variationer, som påvirker risikoen for autisme. I kombination kan disse fælles gen-varianter forklare mindst halvdelen af det genetiske grundlag for autisme­spektrum. Det er vanskeligt at identificere disse gen-­variationer, og ­forskerne kender kun 5 almindelige gen-­variationer, der har et forhold til autisme-spektrum. – Teorien om de multiple mutationer støttes af, at autisme-spektrum er mangfoldigt (som betegnelsen spektrum angiver): Samme mutation hos to personer kan ­udmønte sig i forskellige autismetræk. – Ved svære udviklingsforstyrrelser eller autisme har personen risiko for også at være bærer af sjældne arvelige eller de novo [ny]opståede skadelige mutationer. – Personer, som både har en signifikant spontan mutation i forbindelse med autisme og samtidig bærer en skadelig, arvelig mutation, påvirkes hårdere, end hvis kun den spontant opståede muta­tion er til stede. – De samspillende variationer i en person kan bestemme, om en sjælden mutation vil give autisme eller et andet syndrom. Den samme sjældne mutation kan derfor føre til autisme i ét tilfælde, men i andre tilfælde til epilepsi, skizofreni eller andre lidelser. – Dette kan også forklare, hvorfor en sjælden eller ­aldrig-før-set-mutation vil have en variabel virkning: Dobbeltmutationer kan have en mildnende funktion, eller omvendt øge virkningen: Den anden mutation kan altså dæmpe eller øge effekten af den første muta­tion, især ved at modificere genets ekspression. Hvis en mutation fremmer ekspressionen af den allel-kopi af genet, som stadig fungerer, kan denne mutation neutralisere virkningen af den mutation, som giver nedsat funktionsevne. –


HJERNEN:: AUTISME::

Hvor hyppig er autisme?

Over 24 millioner mennesker i verden vurderes at have autisme-spektrum i en eller anden grad. I 2017 vurderede man for de udviklede lande, at ca. 1,5% af børnene nok havde en autisme-spektrum-tilstand, der også omfatter den mildere form, som kaldes Aspergers syndrom. (BioNyt nr.167 er temanummer om autisme). –


HJERNEN:: AUTORECEPTORER:: VIRKNING::

Hvordan virker autoreceptorer?

Præsynaptiske autoreceptorer for noradrenalin (= norepinefrin) er vigtige, for de virker som bremse på nervecellens affyringer. ­Dermed bremses udsendelse (frigivelse) af noradrenalin (= norepinefrin). Det er altså en (negativ) feedback-regulering. Derved beskyttes den noradrenalin-dannende nervecelle mod at blive for overaktiv. – Man har [alfa2-agonist]-lægemidler, som kan forøge denne bremse, og ligeledes har man [alfa2-antagonist]-lægemidler, som kan "kappe kablet til bremsen" og derved øge frigivelsen af noradrenalin. –


HJERNEN:: AUTORECEPTORER::

Hvad er autoreceptorer?

Når alfa-2 noradrenalin-receptorerne sidder på egen (præsynaptisk) celle, kaldes de autoreceptorer, og de kan sidde i begge ender af nervecellen. Hvis de sidder i axon-enden, kaldes de "terminale alfa-2 noradrenalin-autoreceptorer". Hvis de sidder i hovedenden (på dendritterne eller på nervecelle-kroppen [soma]), kaldes de "somatodendritiske alfa-2 noradrenalin-autoreceptorer. –


HJERNEN:: BASEPARRING:: WOBBLE::

Hvad er wobble-baseparring?

Det, der kaldes wobble base pairing (dvs. alternativ baseparring, såsom G:U eller I:U), får RNA med deaminerede nukleotider til at have en unik, men anderledes struktur, som kan være relateret til hæmning af start-stedet for [Fra RNA til protein]-translationen.


HJERNEN:: BASEPARRING::

Hvad baseparrer adenosin med?

Adenosin (A) baseparrer med thymin (T) i DNA, men dog med uracil (U) i RNA.


HJERNEN:: BASEPARRING::

Hvad er baseparring?

Det er afgørende for forståelsen heraf at kende til base­parring. (Man kan sammenligne med to rækker dansende kvinder og mænd, som danner par ved at række hånd til partneren i den anden række). De fire baser A, U, G og C (i RNA) danner de parvise base­parringer A:U, U:A, G:C og C:G. [I DNA er der en base T i stedet for U, og A:T er et DNA-basepar]. Basernes rækkefølge danner koden for sammensætningen af aminosyre-kæder, som kaldes peptider (<10 aminosyrer) eller oligopeptider (>10 aminosyrer), og proteiner (= polypeptider), når de indeholder mange aminosyrer. Nogle proteiner kaldes enzymer, hvis de har katalytiske evner, dvs. kan igangsætte biokemiske reaktioner.


HJERNEN:: BASEPARRING::

Hvordan kan man forklare baseparring pædagogisk?

Baseparring kan sammenlignes med, hvis RØD kun kan binde til HVID og hvis BLÅ kun kan binde til GUL (en ­asso­ciation til dansk og svensk flag)


HJERNEN:: BDNF:: VÆKST AF NERVECELLER::

Hvilken virkning har BDNF?

– BDNF er en vækstfaktor for nerveceller. BDNF betyder brain-derived neuro­trophic factor. Dette protein støtter under normale forhold nervecellerne, men stress hæmmer dannelsen af BDNF. Derved kan værdifulde nerveceller i hippocampus dø. Måske kan dette efterfølgende medføre depression, evt. med udvikling af stadig flere ­depressive episoder, og stadig vanskeligere at behandle. Man kunne derfor tænke sig, at antidepressive midler virker ved at aktivere genet for BDNF.


HJERNEN:: BESLUTNINGER::

Hvordan tager vi beslutninger?

Ifølge ordnet.dk er heuristik læren om de genveje, vores hjerne ubevidst tager, når vi skal træffe en beslutning. Det er det, som på et splitsekund sker, inden en rationel overvejelse begynder. Mange af vores beslutninger foretages via kognitive heuristikker, som bl.a. involverer stereotyper. Uden at være bevidst om disse regler at handle eller tænke på, følger vi dem blindt. [Heuristik beskrives også som "Erkendelse af ny viden, opnået f.eks. ved systematisk søgning efter information eller afprøvning af muligheder (ordet er dannet af græsk: at finde, opdage) (bionyt.dk/ref/12618.asp)]. Heuristik siges også at være læren om de metoder, der bruges til at finde nye videnskabelige resultater. Kunstig intelligens kan siges at være opstilling af regler, baseret på de (heuristiske) regler, som eksperter på et område i praksis bruger. – Heuristik er en strategi, som bygger på erfaringer fra tidligere problemer, som måske ligner mere eller mindre. En almindelig heuristisk metode er trial-and-­error, altså at prøve sig frem. Andre metoder er: – Hvis du har svært ved at forstå et problem, så forsøg at tegne det. – Hvis du ikke kan finde en løsning, så forestil dig, at du har en løsning, og find ud af, ved at gå baglæns, hvad det så ville betyde. – Hvis problemet er abstrakt, så forsøg i stedet med et konkret problem. – Prøv at løse et mere generelt problem; (det er et paradoks, at det ofte har større chancer for at blive løst). – Metoder til at finde en hurtig (heuristisk) løsning på et problem kan være at bruge en "tommelfingerregel", "almindelig sund fornuft", "intuition / intuitiv vurdering", "kvalificeret gæt", "mavefornemmelse", "jeg føler" osv. Beslutningen er ikke nødvendigvis optimal, korrekt, velbegrundet, perfekt, logisk eller rationel. – Mennesker løser komplekse problemer ved (ubevidst) at indsætte et mindre komplekst problem i ­stedet, og bruger så løsningen af dette til at beslutte sig (igen ubevidst) for en løsning af det mere komplekse problem [dette kaldes attribute substitution]. – Mennesker stiller sig ofte tilfreds med løsninger, som er "gode nok", selv om de ikke er optimale, noterede Nobelprismodtageren Herbert A. Simon, en amerikansk psykolog, som studerede beslutningstagninger i firmaer og organisationer. – Man kan i forsøg vise, hvornår heuristiske strategier får galt i byen: – Hvis man beder børn gætte på antallet af kugler i en beholder, vil de vælge et tal tættere på det tal, de først får foreslået (denne første information kaldes et anker (an anchor). – Mennesker vælger beslutninger efter, hvilke eksempler, de lettest kommer i tanker om. Der er dobbelt så mange ord i engelsk, som har K som 3. bogstav, end ord med K som startbogstav. Folk vil dog tro, at der er flere ord med K som startbogstav, fordi disse ord er langt lettere at komme i tanker om. – Mennesker beslutter at fortsætte nye investeringer i ting, hvis de allerede har investeret i dem, selv om de nye investeringer giver underskud ("sunk cost"). – Mennesker går ud fra, at tidligere omstændigheder stadig gælder, selv om omstændighederne faktisk er ændret ("familiarity"). – Fejlopfattelse af sandsynligheden for to koblede ting. Sandsynligheden for "Linda er ansat i en bank og ­Linda er feminist" kan ikke være større end sandsynligheden for "Linda er ansat i en bank". Alligevel vælger folk det første i højere grad, når de bliver spurgt efter at have hørt om Linda ("conjunction fallacy"). – Mennesker beslutter hellere noget, som er associeret med en positiv følelse, idet de så undervurderer risikoen og overvurderer belønningen ("affect heuristic"). – Mennesker har en tendens til at afvise at beslutte ­noget, som er associeret med en negativ følelse, idet de så overvurderer risikoen og undervurderer belønningen (affect heuristic). Da den følelsesmæssige (affective) ­reaktion på en stimulus kommer først, og beslutningen tages senere, bliver beslutningen styret af følelsen. En beslutning kan derfor afhænge af, hvilket ord, der blev brugt, da visse ord vækker positive eller negative følelser umiddelbart. Hvis man viser folk et kinesisk tegn og spørger dem, om de kan lide det, vil de i ­højere grad kunne lide det, hvis de lige før har fået vist et billede af en glad smiley, som kun blev vist 1/250 ­sekund, hvilket ikke er nok til at erkende det bevidst (bionyt.dk/ref/12620.asp). Hvis man efterfølgende viser tegnet igen, ­efter denne gang at have vist en sur smiley i 1/250 sekund, vil folk beholde deres første valg – som altså kunne ­huskes (ubevidst) og som nu var koblet til tegnet. – I et andet forsøg blev folk oplyst om betydningen af et kinesisk tegn, f.eks. "smuk" eller "sygdom". De blev bedt om at vælge det kinesiske tegn, de bedst kunne lide, og valgte typisk tegnet med positiv betydning. Da man efterfølgende fortalte dem, at ordet i virkeligheden betyder noget helt tredie (et neutralt ord), og igen spurgte om, hvilket tegn de bedst kunne lide, valgte de samme svar som tidligere (det følelsesmæssige førsteindtryk bestemmer). – Undertiden er beslutninger styret af mangel på evne til at føle visse stimuli, såsom tal. I et forsøg, hvor deltagerne skulle vælge mellem et tiltag, hvorved man kunne redde 150 liv, og et andet tiltag, hvorved man ville kunne redde et højt procenttal af 150 liv, valgte deltagerne det sidste. Tallet "150 liv" er sværere at føle, end at føle begrebet "et højt procenttal"!(bionyt.dk/ref/12620. – Forhåndskendskab til et emne medfører, at personen er sværere at påvirke i en bestemt beslutningsretning, såsom indgydning af frygt med henblik på at købe et bestemt produkt, som modvirker truslen(bionyt.dk/ref/12620. – Amerikanere anser ikke klimaændringer for at være et påtrængende problem, fordi de ikke følelsesmæssigt er berørt af det, selv om de anerkender dets eksistens. Kommunikation om risiko er altså ikke altid let. Opfattelse af risiko (perceived risc, risc awareness) øges ved information om hyppighed (frequency) eller sandsynlighed (probability), f.eks. "Hvert år er der 1% risiko for oversvømmelse". – Følelser (affect) har stor betydning for, om mennesker beslutter sig for at lade sig screene for kræft. Billeder (icons) kan bruges til at oplyse om tal, fordi det forstås bedre og giver lettere adgang til folks følelser. – Tobakreklamer fremhæver de positive aspekter ved at ryge. Unge, der begynder at ryge, er sig ikke bevidst om sundhedsrisikoen. Hvis man senere i livet spørger, om de ville vælge tobakken til igen, er svaret nej. – Forsøg viser, at personer, som smiler på et billede (uanset om smilet er ægte, falsk eller mislykket), tolkes som mere ærlige, gode, beundringsværdige, ægte, troværdige, trofaste, seriøse osv. osv. end dem uden smil. – Under tidspres vælges beslutninger i højere grad ud fra følelser (mavefornemmelser). – Mennesker, som skal huske noget, vælger de lette ­beslutninger. Forsøgsdeltagere blev bedt om at huske et tal, og at rapportere det i et naboværelse. På vejen blev de bedt om at vælge mellem en skål med salat ­eller en chokoladekage. De, der skulle huske et 7-cifret tal, valgte chokoladekagen. De, der kun skulle huske et 2-cifret tal, valgte i højere grad skålen med salat (som krævede mere hjernearbejde at vælge)(bionyt.dk/ref/12620. – Visse forudfattede meninger om at være blevet uren vægter vores beslutninger. Ting, der er faldet på jorden, anses for urent at spise, uanset den reelle risiko. Af samme grund nægter mange at spise insekter, selv om de er stegt og godkendt som menneskeføde. Modsat er vi mere tilbøjelige til at købe noget, hvor ordet "naturligt" er nævnt, uanset at mange naturlige ting er giftige, usunde og skadelige. Fra 3-5 års alderen har børn en forståelse af, om noget er blevet urent, selv om den biologisk baserede forståelse herfor kommer langt senere. Kulturelt/religiøst/historisk baserede begreber om, hvad der er urent, læres af børnene, som drager nogle af deres beslutninger på denne baggrund. – Sjældne ting vurderes til at have højere værdi end ikke-sjældne ting. I et forsøg fik en gruppe deltagere en skål med 10 småkager hver. En anden gruppe fik to kager. En tredje gruppe fik 10 småkager hver, men inden forsøget fjernede man 8 af disse 10 småkager. De to tilbageværende småkager blev vurderet højere end vurderingerne i de to andre grupper. Gruppen som fik 10 småkager, vurderede småkagerne lavest. – Værdien af noget vurderes delvis ud fra viden om, hvor let tingen er blevet til. Hvis man finder eller vinder et penge­beløb, er man mere tilbøjelig til at bruge løs af penge­ne, end hvis man har skullet arbejde sig til dem. I et forsøg blev folk bedt om at vurdere værdien af et digt. De, der fik at vide, at det havde taget digteren 18 timer at skrive det, vurderede dets værdi og betydning højere end de, der fik at vide, at det havde taget 4 timer at skrive digtet. Det samme gjaldt et ­maleri og et stykke værktøj. Jo større arbejdsindsats, jo højere vurdering. (Det ville nok nedsætte folks vurdering af kunstværker, hvis de vidste, hvor hurtigt de var blevet lavet). – Psykologen Leon Festinger fandt på begrebet "kogni­tiv dissonans" om, at uoverensstemmelse mellem en persons tro, meninger, holdninger og handlinger vil føre til ubehag, og med tiden vil få personen til at ­ændre adfærd eller holdning. – Folk vil f.eks. overbevise sig selv om, at de ikke har gjort noget forgæves. – Når folk får mulighed for at vælge blandt mange ting, har de tilbøjelig til at tage lidt fra alle ting. – Når mennesker skal vælge mellem noget, som er gratis, vil de vælge dette, selv om noget andet vil give større værdi, selv om det koster noget. Det koster mindre hjernearbejde at vælge det, der er gratis. Hvis man i et forsøg, hvor folk kan vælge én ting, giver dem valget mellem en ting til 1 kr, som er 50 kr værd, og en anden ting til 100 kr, som er 300 kr værd, vil den til 100 kr blive valgt af mange, men hvis begge ting bliver sat 1 kr ned (til henholdsvis 0 kr og til 99 kr), vil folk ændre valg, og nu vælge den gratis ting, selv om de dermed får mindre værdi. Gratis er nemlig et lettere valg. – I et forsøg skulle folk holde hånden nede i 14 grader koldt vand i et minut, hvilket er ubehageligt. Efterfølgende skulle de holde den anden hånd nede i 1 minut ved 14 grader og derefter ½ minut, hvor temperaturen blev hævet til 15 grader. Da dette skulle gentages, blev folk bedt om at vælge mellem 14 grader i 1 minut (som ved hånd 1) eller 1½ minut hvor temperaturen det sidste ½ minut hævedes til 15 grader (som ved hånd 2). De valgte det sidste. Dette kaldes peak-end rule. Et kort øjeblik (peak-end, toppunkt til sidst), der er mere behageligt, overtrumfer den længere tids ubehag (duration neglect) på 1½ minut i dette tilfælde. De kunne bedre lide erindringen om dette peak-end. – I et forsøg, hvor folk skulle bruge et computerprogram, hvor de skulle vente længe undervejs, blev vurderet bedre, hvis blot de sidste sekunder gik hurtigere end forventet. Hvis man får valget, om man vil høre den bedste eller den dårligste nyhed først, skal man vælge den dårligste først og den bedste sidst. – Lærere bør give den bedste oplevelse til sidst. – Men omvendt skal et dyrt måltid starte med det bedste, for hvis forventningen ikke bliver indfriet i begyndelsen, vil denne skuffelse holde sig resten af måltidet. Lavpris-restauranter skal derimod servere det bedste til sidst – ifølge "pizza-studier". – Læger skal slutte med den mindst ubehagelige test til sidst. Studier af ubehagelige tarmundersøgelser viste, at folk husker toppunktet af ubehag, samt slutningen. Når man lod folk vente nogle minutter efter undersøgelsen i samme stilling, men uden smerte, vurderede de bagefter undersøgelsen til at være mindre ubehagelig end de patienter, hvor man ikke havde forlænget tiden. – Begivenheder, der indeholder mere følelsesmæssigt intense situationer, huskes bedst, selv om disse toppunkter kun har haft kort varighed, og den samlede vurdering (f.eks. af et show) bedømmes ud fra de korte toppunkter. – Mennesker husker start og slut bedst (primary bias og recency bias). Undertiden huskes slutningen bedre end begyndelsen (interference effect). Hvis en person spiser kartoffelchips, vil smagen af den sidste gøre det sværere at huske smagen af de tidligere. Det samme gælder informationer, som ligner hinanden eller lange navne. zzz


HJERNEN:: CODON:: BAKTERIER::

Hvad er startcodon i kolibakterien?

Kolibakterien E.coli bruger AUG 83%, GUG 14% og UUG 3% som START-codon. – Koli­bakteriens lac-operon (et DNA-område med gener, der er involveret i laktose-metabolisme) har en lacA-koderegion, der bruger UUG som START-­codon. Men samme lac-operon har også en lacl-­koderegion, og på dette sted bruges GUG som START-codon (bionyt.dk/ref/12434.asp).


HJERNEN:: CODON:: MITOKONDRIER::

Hvad er startcodon i mitokondrier?

I mennesker bruger mitokondrie-genomet de to ­codon AUA og AUU som alternative START-codon. – I prokaryoter (såsom bakterier) bruger mitokondrie-genomet de to codon GUG og UUG som alternative START-codon.


HJERNEN:: CODON::

Hvad er en codon?

Den universelle genetiske kode er opbygget af ­adskillige base-tripletter (dvs. grupper af tre baser [dvs. tre nukleo­tider, hvis man ud over basen også medregner molekylets sukkergruppe og phosphatgruppe]). En sådan base-triplet, bestående af tre baser ved siden af hinanden, betegnes en "codon". En codon ­koder for én aminosyre. (Hvis en codon ikke har en korresponderende aminosyre, er den en STOP-­codon, dvs. at forlængelsen af amino­syrekæden ­derved ­afbrydes). – Da der er 4 baser (A, T, C og G) i DNA-strengen, kan der potentielt dannes 64 forskellige codon ud fra de forskellige kombina­tionsmuligheder. 61 af disse codontyper koder for ­tilsammen 20 aminosyrer (idet mere end én slags ­codon kan kode for samme aminosyre).


HJERNEN:: CODON::

Hvad er en triplet?

Den universelle genetiske kode er opbygget af ­adskillige base-tripletter (dvs. grupper af tre baser [dvs. tre nukleo­tider, hvis man ud over basen også medregner molekylets sukkergruppe og phosphatgruppe]). En sådan base-triplet, bestående af tre baser ved siden af hinanden, betegnes en "codon".


HJERNEN:: DEPRESSION:: ANTIDEPRESSIVE MIDLER:: TRICYKLISKE::

Hvordan virker tricykliske antidepressive stoffer?

Figur side 8 øverst på 1. spalte – De såkaldt "tricykliske antidepressiva" udfører deres antidepressive virkning ved at blokere transportsystemet, der genoptager signalstofferne fra synapsespalten (neuro­transmitter-reuptake pump). Dette får signalstofferne til at ophobes (akkumulere) i synapsespalten, så de får længere tid til at afgive deres signal. – Tricykliske antidepressiva har været brugt mod depression i mere end 50 år. De har typisk flere bivirkninger end de nyere antidepressiva, og forgiftninger kan være livsfarlige. Nogle undersøgelser har vist, at de er mere effektive end de nyere midler til behandling af de meget svære depressioner. Det er de følgende stoffer (handelsnavn i parentes): Amitriptylin (Abcur), Clo­mi­pramin (Anafranil), Imipramin, Klomipramin (Mylan), Maprotilin (Ludiomil), Nortriptylin (Noritren), Dosulepin (Prothiaden), Amitriptylin (Saroten), Doxepin (Sinquan). Det er muligt at tilpasse behandlingen til den enkelte patient ved at måle mængden af medicin i blodet.


HJERNEN:: DEPRESSION:: ANTIDEPRESSIVE MIDLER:: VIRKETID::

Hvor hurtigt virker antidepressive lægemidler?

Virkningen af antidepressiv medicin kommer ofte først efter 1-2 ugers behandling og virkningen er mest udtalt efter 6-8 uger eller undertiden endnu senere.


HJERNEN:: DEPRESSION:: GLUTAMAT-RECEPTOR:: mGluR5::

Hvilken sammenhæng er der mellem depression og mGluR5-[glutamat]­receptoren?

Hæmmere (antagonister) af mGluR5-[glutamat]­receptoren [i form af midlerne MTEP og MPEP på dyremodeller af depression] har antidepressiv virkning, men kun i 62-75% af tilfældene ifølge studier. – Lægemidlet ketamin (ketamine) er en hæmmer (en anta­gonist) af ionotropic NMDA-[glutamat]receptorer. Dette lægemiddel har en hurtig antidepressiv virkning. [De post-synaptiske mGluR5-[glutamat]receptorer har stærke koblinger til NMDA-[glutamat]receptorerne]. – I nogle studier har man fundet, at glutamat-koncentrationen er sænket ved depression, bl.a. i hjernens ACC (anterior cingulate cortex). Ved PET-scanning af sygeligt depressive patienter har man fundet, at ­glutamat-binding til mGluR5-[glutamat]receptoren er nedsat i præfrontal cortex, cingulate cortex, thalamus, hippocampus og insula, og man har fundet en sammenhæng med graden af depression (dvs. at lavere binding til mGluR5-[glutamat]receptoren giver øget depression). Dette tyder på, at der i hjernen under depression er nedsat glutamat-nervesignaloverførsel baseret på den post-synaptiske mGluR5-[glutamat]receptor. – Man antager, at dette skyldes ændringer i glutamat-systemets aktivitet (enten basale ændringer eller kompensatoriske ændringer). – Man har også undersøgt hjernen hos afdøde, som havde haft sygelig depression. Sammenlignet med en matchende kontrolgruppe dannedes mindre mængder af mGluR5-[glutamat]receptor­protein i de ­deprimerede hjerners præfrontal cortex, [og der var også nedsat produktion af NMDA-glutamatreceptoren, som mGluR5-glutamatreceptoren er koblet til]. Man kan altså ikke antage, at hæmning af mGluR5-[glutamat]receptoren ved hjælp af et antagonisk middel vil modvirke ­depression [da mGluR5-glutamatreceptoren formentlig i forvejen er hæmmet], og hvis medicinsk hæmning af mGluR5-glutamatreceptoren skulle vise sig at begrænse ­depression, vil det nok være en indirekte virkning – f.eks. hvis personen også har angst, afhængighed (addiction) eller unormal døgnrytme.


HJERNEN:: DEPRESSION:: HEPATITIS-C::

Er der en sammenhæng mellem hepatitis C og depression?

Der synes at være en sammenhæng mellem øget ­interferon og forekomst af psykiatriske sygdomme. – Interferon-behandling mod hepatitis C kan have ­bivirkninger: Op til 30% af patienter med hepatitis C, som modtog immunterapi baseret på alfa-interferon, udviklede hurtigt depressive symptomer, evt. ligefrem dyb ­depression, der havde sammenhæng med ændringer i deres serotonin-system.


HJERNEN:: DEPRESSION:: HJERNEN:: SSRI::

Hvad er virkningsmekanismen for de SSRI-antidepressive midler?

Figur side 11 på 2 . spalte – SSRI-antidepressive midler skal have tid til at virke. De hæmmer genoptagelsespumpen, men dette har først virkning på dendritsiden, hvorved de signal-hæmmende autoreceptorer først påvirkes, og dette nedsætter signalet en tid. Senere bevirker det unaturligt store antal receptorer på den postsynaptiske nervecelle, at der opstår bivirkninger, når serotonin-signalet øges i synapsespalten.


HJERNEN:: DEPRESSION:: HJERNEN::

Hvad sker der i hjernen under en depression?

Den første teori (monoamin-hypotesen) om den biologiske årsag til depression var en simpel teori om, at det skyldtes mangel på serotonin og/eller noradrenalin. Teorien passede med, at hvis man forhindrede nedbrydningen af disse signalstoffer (ved at hæmme MAO-enzymerne med MAO-inbitorer) eller hvis man forhindrede støvsugningen af signalstoffer fra synapsekløften (nemlig ved tricykliske antidepressivers hæmning af transportproteiners genoptagelse af signalstoffer fra synapsespalten), så forsvandt ­depressionen i mange tilfælde. Monoamin-hypotesen har været nyttig for forskningen, men er for simpel. –


HJERNEN:: DEPRESSION:: INFLAMMATION::

Hvilken sammenhæng er der mellem inflammation og depression?

Der er en sammenhæng mellem depression og inflammation, og der er en sammenhæng mellem ­selvmord og cytokin-signalstoffer, såsom cytokinerne beta-interleukin-1 og interleukin-6 (bionyt.dk/ref/12433.asp).Type I interferon regulerer aktiviteten af menneskets immunsystem. Interferon regulerer også dannelse af ADAR-([fra A til I ]RNA-editeringsændrings)­enzymer på transskriptions­niveau [men dog kun det store ADAR1 p150 enzym, og ikke det lille ADAR1 p110 og heller ikke ADAR2 enzymerne] (bionyt.dk/ref/12433.asp). ADAR-gener har måske betydning for dyb depression.


HJERNEN:: DEPRESSION:: KVINDER::

Er depression hyppigere hos kvinder?

Depression optræder dobbelt så hyppigt hos kvinder som blandt mænd. Generelt er livstidsrisikoen for at få en depression mindst 15%.


HJERNEN:: DEPRESSION:: SEROTONIN::

Hvilken sammenhæng er der mellem depression og nedsat serotonin-niveau?

Tvillingstudier viser, at personer, som er familiært disponerede for at få en depression, har medfødt lavt serotonin-niveau i hjernen (fordi de producerer for lidt serotonin). De personer, der har arvet denne tendens, men som alligevel er raske, har færre transportproteiner (flyttemolekyler, "transportere"), som har til opgave at fjerne serotonin fra synapsespalterne, eller disse transportere er dårligere til at flytte serotonin væk fra synapsespalten, så signalstoffet altså får længere tid til at nå frem til synapse-receptoren og afgive serotonin-signalet. Hvis der ikke er nok serotonin i synapsespalterne, vil det hæmme cellekommunikationen, og dette kan medføre depression (bionyt.dk/ref/12622.asp). – Der er i øvrigt en sammenhæng mellem at have et serotonin-system, der er mere følsomt end normalt, og det særlige personlighedstræk, som kaldes neuroticisme (dvs. tendens til at føle bekymring, skyldfølelse, tristhed samt at være let at stresse) (bionyt.dk/ref/12622.asp). – Såkaldt kognitiv terapi forsøger at ændre menneskers automat-måde at reagere på, dvs. ændre på folks ­vaner. Da stress er en refleks, som er bundet op på den ­enkelte patients personlighed, kan det hjælpe at lade en psykolog arbejde med personens tankeprocesser. – Depressionsramte mennesker, der bliver helbredt med lægemidler, som øger mængden af serotonin i hjernen (en form for antidepressiv medicin), viser sig at være mere følsomme over for at få fjernet serotonin igen (bionyt.dk/ref/12622.asp). Hvis man giver en sådan person en drik, der sænker serotonin-niveauet markant, har man kunnet fremprovokere et voldsomt humørdyk (hvilket i øvrigt viser, at serotonin-niveauet i hjernen hænger sammen med depression) (bionyt.dk/ref/12622.asp).


HJERNEN:: DEPRESSION:: SEROTONIN::

Hvordan reagerer nerveceller på at der er for lille serotonin-signal?

Figur side 10 nederst på 1. spalte – Cellen kompenserer for det svage serotonin-signal: Den ­danner flere receptorer, som kan opfange de få serotonin-signalstoffer i synapsekløften. Ifølge en teori er denne ­opregulering årsag til depression eller øget sårbarhed.


HJERNEN:: DEPRESSION:: SEROTONIN-RECEPTOR:: METAFORISK HISTORIE::

Hvad er restaurant Synapse?

En metaforisk historie illustrerer problemerne bivirkninger ved hurtig opstart på SSRI eller SNRI receptorer: Restaurant Synapse: Forestil dig, at du ejer en restaurant med 17 borde. Hvert bord repræsenterer en bestemt type serotonin-receptor. Når ting går godt, er restauranten fuld af gæster, og der er godt med samtale og latter, især fra bord 1 (dvs. serotonin-receptor-1, eller 5-HT1). Tjeneren har travlt. Pengene fosser ind. – Men når der opstår en depression, er der kun få ­kunder, der kommer til din restaurant. Folks økonomi er blevet stram. Der sidder ikke mange mennesker ved bord 1, så stemningen i restauranten falder. ­Potentielle kunder kigger ind i døren, bemærker at restauranten ikke synes at være meget populær – og går et andet sted. Derudover øges antallet af stole ved bord 2 (dvs. serotoninreceptor 2, eller 5-HT2, som er forbundet med søvnløshed, uro (agitation) og seksuelle problemer). – Når vi giver et SSRI- eller SNRI-lægemiddel, svarer strategien heraf til at låse restaurantens udgangsdør, så folk ikke kan komme ud. [SSRI- eller SNRI-læge­middel hæmmer serotonin-genoptagelsen, som ellers skulle suge serotonin ud af synapsekløften ("ud af restauranten")]. Potentielle kunder kan komme ind for at tjekke menuen, men de kan nu ikke komme ud igen. De er nødt til at blive, og de vil så sætte sig ved et bord. Den gode nyhed er, at flere af dem nu sidder ved bord 1, og det løfter humøret. Den dårlige nyhed er, at unormalt mange (på grund af de ekstra stole) sidder ved bord 2, hvilket fører til en række bivirkninger. Konsekvensen af metaforen er dette for patienten: Start meget langsomt med SSRI- eller SNRI-lægemidler. Luk ikke døren pludseligt. Giv tid – hvorved nogle af de ekstra stole ved bord 2 vil blive fjernet. – Sæt et "reserveret"-skilt på bord 2. Det kan gøres med lægemidler med 5-HT2-blokerende egenskaber, såsom mirtazapin (Avanza), mianserin (Tolvon) eller olanzapin (Zyprexa). Selv om der er ekstra mange serotonin-signalstoffer samlet i restauranten (synapse-spalten), så kan de pga. reservationen (blokeringen af 5-HT2-[serotonin]receptoren) ikke sætte sig på de ­reserverede stole (blokerede receptorer) ved bord 2.


HJERNEN:: DEPRESSION:: SEROTONIN-RECEPTOR:: SELVMORD::

Hvilken sammenhæng er der mellem depression med selvmord og serotoninreceptoren?

Selvmord sker mest hyppigt i forbindelse med ­depression. Over 90% af selvmordspatienter har en psykiatrisk lidelse (bionyt.dk/ref/12440.asp). Selvmord forekommer hos 5-15% af mennesker med dyb depression, ­bipolær ­lidelse, skizofreni og borderline syndrom. 75% af selvmord sker i forbindelse med de tre sygdomme svær depression, bipolær og skizofreni (bionyt.dk/ref/12440.asp). – 5-HT2CR-serotoninreceptoren er blevet associeret med humørtilstand (mood), appetit og seksuel adfærd. Denne serotonin-receptor er fordelt i hjernen på en ­"heterogen" måde, dvs. at nogle hjerneområder har mange af disse serotonin-receptorer, medens andre hjerneområder har få eller måske ingen af disse ­5-HT2CR-[serotonin]receptorer. F.eks. er 5-HT2CR-[serotonin]receptorer mere udbredte i hypothalamus, hippocampus og prefrontal cortex. – Variation (der også kaldes polymorfisme) i HTR2C-genet – der er genet, hvorfra 5-HT2CR-[serotonin]receptorer dannes – er blevet koblet til selvmordsforsøg, mental sygdom og adfærdslidelser (behavioral disorders). – Også variation (polymorfisme) i ADAR2-genet er blevet associeret til selvmordsforsøg. ADAR2 er et af de enzymer, som udfører RNA-deaminase-enzymfunktion på dobbeltstrenget RNA i form af [fra A til I ]RNA-editeringer. – ADAR1- og ADAR2-generne er aktive i nerveceller, men ikke i gliaceller (= hjælpeceller i hjernen).


HJERNEN:: DEPRESSION:: SSRI:: BIVIRKNINGER::

Hvad er årsagen til bivirkninger ved hurtig opstart på SSRI eller SNRI receptorer?

Ved for hurtig start på behandling med [serotonin-reuptake-inhibitorer]SSRI- eller [serotonin-noradrenalin]SNRI-antidepressiver, kan 5-HT2a, 5-HT2c og 5-HT3 receptorerne, der findes i forøget antal, blive oversvømmet. Det kan medføre bivirkninger, bl.a. søvnløshed og seksuelle problemer (5-HT2a), agitation (5-HT2c), kvalme (5-HT3) og muligvis en stigning i selvmordsrisiko (suiciditet). Nogle studier antyder, at ‘dysfunktionelle holdninger’ er relateret til 5-HT2-receptorer. –


HJERNEN:: DEPRESSION:: STRESS::

Hvilken sammenhæng er der mellem stress og depression?

Er man stresset gennem længere tid kan det få hjerneområdet hippocampus til at skrumpe, og man udvikler en depression (bionyt.dk/ref/12622.asp). Det er en velkendt sammenhæng, at langvarig stress kan fremprovokere en depression. Rotteforsøg på Center for Psykiatrisk Forskning ved Aarhus Universitetshospital under ledelse af Ove Wiborg, viser, at visse områder i stressede rotters hjerne mistet 20% af det oprindelige antal hjerneceller i hippocampus (bionyt.dk/ref/12622.asp). Nedgangen skyldes, at der dannes færre nye hjerneceller i hippocampus under stress (dvs. at hippocampus skrumper). Hårdest ramt er dentate gyrus, der udgør en vigtig del af hippocampus, hvor korttidshukommelsen sidder. – Antallet af serotonin-receptorer i bestemte områder af hjernen har betydning for vores evne til at håndtere stress. Dette antal er bl.a. genetisk bestemt. Nogle mennesker er disponerede for at blive deprimerede, og hvis de så samtidig er let-stressbare, så der ikke skal så meget til, før de bliver stressede, så er risikoen for depression stor. Der er også andre faktorer, som kan medvirke til depression (såsom forstyrrelser i hjernens tidlige udvikling og forstyrrelser vedrørende signalstoffet serotonin; disse faktorer kan forstærke hinanden).


HJERNEN:: DEPRESSION:: VARIGHED::

Hvor længe varer en ubehandlet depression?

Figur side 11 på 1. spalte Depression og andre psykiske sygdomme har biologiske årsager, der kan behandles. (Ubehandlet varer en depression ½-2 år; desuden bliver de sygelige episoder værre og sværere at behandle, hvis der ikke sættes ind med terapi). På et givent tidspunkt har 5% af befolkningen depression; 1% er bipolær. Op til 15% af dem, der lider af alvorlig depression, vil på et tidspunkt i livet begå selvmord.


HJERNEN:: DEPRESSION::

Hvad sker der i hjernen under en depression?

<<<>>>Situation ved en depression: Der er for lille signal-­videresendelse i de nerveceller, som modtager et signal fra nerveceller, som signalerer med signalstofferne: serotonin, ­noradrenalin (= norepinefrin) [eller måske dopamin].


HJERNEN:: DEPRESSION::

Hvad sker der i hjernen ved depression?

Figur side 10 midt på 1. spalte – Situation ved en depression som følge af stress. – Der er for lille signal-­videresendelse i nerveceller, som modtager signal fra nerveceller, som (i dette eksempel) bruger serotonin.


HJERNEN:: DNA:: RNA:: RETNING::

Kan information gå fra RNA til DNA?

Det kom som en overraskelse, da man opdagede, at informationen kan gå den modsatte vej [fra RNA til DNA], hvilket nogle RNA-virus benytter sig af.


HJERNEN:: DNA:: RNA::

Hvad er nukleosider?

Nukleosider, som er Nukleotid-molekylet uden fosfatgruppen (dvs. kun bestående af basen bundet til sukkermolekylet; nukleosiderne kaldes adenosin (i RNA; deoxyadenosin i DNA), guanosin (i RNA; deoxyguanosin i DNA), cytidin (i RNA; deoxycytidin i DNA), thymidin (i DNA; 5-methyluridin i RNA); [uridin i RNA]. Hvis man medtager fosfatgruppen, hedder det adenosinmonofosfat osv.


HJERNEN:: DNA:: RNA::

Hvad er nukleotider?

DNA og RNA er opbygget af nukleotider. Et nukleo­tid er opbygget af tre dele: – [1]en base (adenin, guanin, cytosin eller thymin; [uracil i RNA]; [inosin i [fra A til I ]RNA-editeringsændret RNA]), – [2]et sukkermolekyle (deoxyribose i DNA; ribose i RNA), – [3]en fosfatgruppe.


HJERNEN:: DNA::

Er der gener, der er hardwired hos frøer og fisk, som ikke hos pattedyr?

Visse [fra A til I ]RNA-editeringsændringssteder, såsom Q/R-stedet på GluA2(=GluR2, GluR-B)-underenheden-mRNA, [som er under­enhed af AMPA-[glutamat]receptoren], og også GABA-receptor-alfa3 (= GABRA3), findes fast monteret (hardwired) i genomerne hos fisk og frøer. Frøer og fisk indeholder nemlig nukleosidet guanosin (med basen guanin [G]) i stedet for nukleosidet adenosin (med basen adenin [A]) på steder, som hos andre arter undergår [fra A til I ]RNA-editerings­ændringer, hvor I-basen (inosin) af cellen bliver opfattet som en G-base (guanin). – Det forhold, at disse baser hos fisk og frøer er hardwired i DNA'et på de pågældende steder, viser at en GA mutation nok på et tidspunkt er sket på disse steder i løbet af evolutionen, og at der altså egentlig burde være en G-base disse steder hos pattedyr. – Dette tyder på, at styringen af de pågældende ­codon'er ved hjælp af [fra A til I ]RNA-editeringsændringer må være sket i nyere tid – efter fiskenes og frøernes tidsalder – på grund af en evolutionær fordel ved dette nye system med [fra A til I ]RNA-editeringer i stedet for den oprindelige ufleksible [G-base]-kode i DNA'et på disse steder. I mennesket har det fået den betydning, at [fra A til I ]RNA-editeringsændringer er livsnødvendige [bl.a. i GluA2-subunit i AMPA-receptoren] (bionyt.dk/ref/12439.asp).


HJERNEN:: DNA::

Hvad er arveanlæg bygget af biokemisk?

Vores og andre organismers arveanlæg findes i form af DNA (eller RNA), dvs. strenge af nukleotider. –


HJERNEN:: DOPAMIN:: DANNELSE:: REAKTIONSVEJ::

På hvilken reaktionsvej dannes dopamin?

Dopamin produceres på vejen til syntesen af noradrenalin (=norepinefrin), og nedbrydes af samme MAO-enzym, som nedbryder serotonin og noradrenalin. Enzymet, som virker som støvsugeren, som fjerner dopamin fra synapsespalten, er unik for dopamin.


HJERNEN:: DOPAMIN:: DANNELSE:: TYROSIN::

Hvordan dannes dopamin?

De nerveceller, som frigiver dopamin eller noradrenalin (= norepinefrin), optager et udgangsstof (forstadie, precursor) fra blodet. Dette stof er tyrosin, som er en aminosyre. Et særligt transportprotein kan optage dette tyrosin fra blodet. Derefter kan tre enzymer omdanne det til først DOPA, derefter dopamin og endelig til noradrenalin. – Transporten ind i nervecellen udføres af proteinet "tyrosine transporter". Det første enzym er enzymet TOH (tyrosine hydroxylase). Det er hastighedsbestemmende for syntesen af noradrenalin og omdanner tyrosin til DOPA.


HJERNEN:: DOPAMIN:: DANNELSE::

Hvordan dannes dopamin i hjernen?

Figur side 8 nederst på 1. spalte


HJERNEN:: DOPAMIN:: DANNELSE::

Hvordan dannes dopamin i hjernen?

Figur side 8 nederst på 2. spalte


HJERNEN:: DOPAMIN:: GENOPTAGELSE::

Kan transporteren, som genoptaget dopamin, også transportere andre signalstoffer?

Dopamin og nor­adrenalin (=norepinefrin) har deres egne specifikke støvsugere (genoptagelses-pumper, reuptake pump).


HJERNEN:: DOPAMIN:: GIFTIGT::

Hvad er melanin?

Neuro-melanin er et stof med mørk farve, som dannes i dopamin-nerveceller i midthjernen, navnlig i substantia nigra, – et hjerneområde, som har med ­belønning og bevægelse at gøre. – Koncentrationen af neuro-melanin kan ses med en billedscanningsmetode, som kaldes NM-MRI (neuro­melanin-følsom-magnetisk-resonans-imaging). Man ser f.eks. et højere NM-MRI-signal, hvis der er forhøjede koncentrationer af neuro-melanin til stede. Denne metode kan derfor påvise både forhøjede og nedsatte koncentrationer af neuro-melanin. – Nedsatte koncentrationer af neuro-melanin i visse dele dele af hjerneområdet substantia nigra er tegn på døde celler i disse områder hos Parkinson-patienter. – Omvendt er områder med højere NM-MRI-signal (og altså med forhøjede koncentrationer af neuro­melanin) hos psykose-plagede skizofreni-patienter tegn på øget dannelse og øget frigivelse af dopamin, hvilket er ­associeret med højere forekomst af psykose hos de ­pågældende (skizofreni)patienter. – Højt NM-MRI-signal kan derfor tilsyneladende bruges som en biomarkør for psykose (bionyt.dk/ref/12599.asp). – Dopamin kan skade celler via spontan oxidation, som medfører dannelse af frie radikaler. (Det er denne mekanisme, som medfører, at amfetaminer er giftige). – Et af de oxidationsprodukter, der dannes ud fra ­dopamin, er stoffet neuro-melanin. Melanin kendes fra hudens farve (hvor det dannes i særlige pigmentceller og beskytter huden mod sollys), men det er altså også et oxidationsprodukt, der dannes ud fra dopamin i centralnervesystemet. – Et vesikel-monoamin-transportprotein (VMAT2), der findes i hjernens og kroppens nerveceller, beskytter mod melanin-ophobning og andre former for neuro­degeneration. – VMAT2-[monoamin]transportproteinet kan transportere dopamin, serotonin, histamin og nor­epinefrin (= noradrenalin). – Det lignende VMAT1-[monoamin]transportprotein i kirtelceller kan transportere dopamin, serotonin og noradrenalin (=norepinefrin, norepinephrin), men ikke histamin.


HJERNEN:: DOPAMIN:: GIFTIGT::

Hvordan kan dopamin skade hjerneceller?

Dopamin kan skade celler via spontan oxidation, som medfører dannelse af frie radikaler. (Det er denne mekanisme, som medfører, at amfetaminer er giftige). – Et af de oxidationsprodukter, der dannes ud fra ­dopamin, er stoffet neuro-melanin. Melanin kendes fra hudens farve (hvor det dannes i særlige pigmentceller og beskytter huden mod sollys), men det er altså også et oxidationsprodukt, der dannes ud fra dopamin i centralnervesystemet. – Et vesikel-monoamin-transportprotein (VMAT2), der findes i hjernens og kroppens nerveceller, beskytter mod melanin-ophobning og andre former for neuro­degeneration. – VMAT2-[monoamin]transportproteinet kan transportere dopamin, serotonin, histamin og nor­epinefrin (= noradrenalin). – Det lignende VMAT1-[monoamin]transportprotein i kirtelceller kan transportere dopamin, serotonin og noradrenalin (=norepinefrin, norepinephrin), men ikke histamin. – Neuro-melanin er et stof med mørk farve, som dannes i dopamin-nerveceller i midthjernen, navnlig i substantia nigra, – et hjerneområde, som har med ­belønning og bevægelse at gøre. – Koncentrationen af neuro-melanin kan ses med en billedscanningsmetode, som kaldes NM-MRI (neuro­melanin-følsom-magnetisk-resonans-imaging). Man ser f.eks. et højere NM-MRI-signal, hvis der er forhøjede koncentrationer af neuro-melanin til stede. Denne metode kan derfor påvise både forhøjede og nedsatte koncentrationer af neuro-melanin. – Nedsatte koncentrationer af neuro-melanin i visse dele dele af hjerneområdet substantia nigra er tegn på døde celler i disse områder hos Parkinson-patienter. – Omvendt er områder med højere NM-MRI-signal (og altså med forhøjede koncentrationer af neuro­melanin) hos psykose-plagede skizofreni-patienter tegn på øget dannelse og øget frigivelse af dopamin, hvilket er ­associeret med højere forekomst af psykose hos de ­pågældende (skizofreni)patienter. – Højt NM-MRI-signal kan derfor tilsyneladende bruges som en biomarkør for psykose (bionyt.dk/ref/12599.asp).


HJERNEN:: DOPAMIN:: NERVECELLER::

Hvilke nerveceller danner dopamin?

De nerveceller, som mangler det sidste enzym til dannelse af noradrenalin [=norepinefrin], stopper på dopamin-trinnet (et mellemprodukt på syntese­vejen til noradrenalin. De har (ligesom noradrenalin-­producerende celler) negativ-feedback, idet der ­findes præsynaptiske dopamin-receptorer, der bremser ­dopamin-signalet. –


HJERNEN:: DOPAMIN-RECEPTORER:: SYGDOMME::

Hvilke sygdomme kan lægemidler med dopamin-receptorer som målsteder virke på?

– På den postsynaptiske celle er der mindst fem farmakologisk betydningsfulde ty­per af dopamin-receptorer og adskillige isoformer (mole­kyl-­variationer). Den mest studerede er D2-­receptoren (dopamin-2). Den stimuleres af dopaminerge agonister ved behandling af Parkinsons sygdom og den blokeres af neuroleptiske dopamin-antagonister og "atypical antipsychotic" lægemidler til behandling af skizofreni.


HJERNEN:: DRØMME:: REM-SØVN::

Hvad er den biologiske funktion af drømme?

Der findes i dag 10-15 teorier om den biologiske funktion af drømme. Men ingen af disse teorier kan forklare samtlige drømmefænomener. – En amerikansk søvnforsker, H.P. Roffwarg, har foreslået, at drømmeaktiviteten stimulerer nervecelle-vækst, fordi der er en sammenhæng mellem den kolossale vækst af centralnervesystemet før og efter fødslen og det lille barns intense drømmeliv. – En fransk hjerneforsker, M. Jouvet, har foreslået, at REM-søvnen udvikler og vedligeholder genetisk-­bestemte adfærdsprogrammer. – En amerikansk biolog, F. Snyder, har foreslået, at drømmene forhindrer tung søvn, og altså gør mennesker og dyr mere vagtsomme i søvnen. – En finsk psykolog, Antti Revonsuo, foreslog i 2000 en trussel-simulationsteori (Threat Simulation Theory). Han foreslår, at drømme gentager situationer, som har været truende, og at hjernen ved således på gentagende måde at øve sig på truende situationer bedre vil kunne håndtere en sådan trussel, hvis den skulle opstå i fremtiden – og at denne evne vil have evolutionær/darwinistisk overlevelsesværdi. – Andre har foreslået, at REM-søvnen konsoliderer langtidshukommelsen ved at gentage gamle erindringer eller ved at gentage dagens vigtigste indtryk. – Den amerikanske biolog Francis Crick har foreslået, at drømmene måske sletter fejlagtige erindringsspor. – Calvin S. Hall samlede over 50.000 beretninger om drømme. Den almindeligste følelse under drømme var angst; næsthyppigst var følelse af at være forladt; vrede; frygt – også glæde og lykke, men de negative følelser var langt de almindeligste. Kun omkring 8% af drømme hos både mænd og kvinder har seksuelt indhold. – Mark Solms konstaterede, at mennesker med skader på isselappen (parietal loben) ikke drømmer. Det fik ham til at foreslå, at REM-søvn og drømme ikke er direkte forbundne, og at drømme dannes i forhjernen (og ikke stammer fra hjernestammen, som J.A.Hobson foreslår; J.A.Hobson har foreslået, at drømme ganske vist ­dannes i forhjernen, men at det sker ud fra de tilfældige signaler, som opstår i hjernestammen). – J.A.Hobson har også foreslået, at hjernen bruger drømmene til at danne et nyt lager af neurotransmitter-signalstoffer, som bruges op i løbet af dagen. Endvidere har han foreslået, at eftersom meget sanse­aktivitet og muskel­aktivitet er koblet fra under søvnen, opstår der en overskudsaktivitet, som hjernen prøver at sammenfatte til ­meningsfulde drømmeforløb. – Jie Zhang har foreslået, at drømme og REM-søvn styres fra forskellige steder i hjernen, og at der under søvnen sker overflytning af midlertidigt huskede ting til langtidshukommelsen på en sådan måde, at der under non-REM søvn overflyttes den bevidste hukommelse (declarative memory) og under REM-søvn overflyttes den ubevidste hukommelse (procedural memory) til langtidshukommelsen, og at der under sidstnævnte fase sker det, at nogle af disse signaler flyder op i den bevidste del af hjernen og bliver til drømme. Dette kunne forklare, hvorfor der er sammenhæng inden for samme drøm, men at næste drøm handler om noget helt andet. – Tsoukalas foreslog i 2012, at der er en påfaldende lighed mellem REM-søvn og tilstanden at spille død overfor et rovdyr eller anden fare [tonic immobility reflex]. Begge situationer har hjernestamme-styret lammelse (paralysis), theta-bølger i hippocampus og ændringer i temperatur-reguleringen. Under REM-søvnen er information mellem hippocampus og neocortex nedsat. – En Harvard-psykolog, Deirdre Barrett, har foreslået, at der er en evolutionær fordel ved at drømme, fordi det er en behandling af problemer i en ny biokemisk tilstand, og at problemer (også forretningsdilemmaer og matematiske gåder) derved kan løses med hjælp fra drømme. [Dagdrømmeri kan give kreative løsninger på emner, som personen er optaget af]. – LaBerge og DeGracia har foreslået, at drømme vedlige­holder muligheden for fleksibilitet i nerve-netværk i hjernen svarende til den genetiske rekombina­tions-mulighed i DNA. – Det er også blevet foreslået, at drømme ikke har ­noget formål, men blot er et biprodukt af biokemiske processer, som foregår under søvn. – Blind-fødte mennesker har ikke billeddrømme. I drømmene benytter de sig af de sanser, som de har (hørelse, lugt, berøring, smag).


HJERNEN:: DRØMME:: REM-SØVN::

Hvad er mareridt?

Disse traumatiske drømme sker efter voldsomme hændelser. Det er en posttraumatisk belastningsreaktion. Mareridtet gengiver den traumatiske situation, som den var i den vågne virkelighed, uændret fra gang til gang. Drømmeren tages tilbage til den samme traumatiske situation igen og igen og vågner i voldsom angst. Dette adskiller sig fra almindelige drømme, som har variationer fra drøm til drøm. Terapi mod gentagende mareridt kan være, at personen bliver bedt om at ­visualisere alternative scener og handlingsforløb for hvert trin i mareridt-drømmens forløb. – Traumatiske mareridt, som gentager en vågen ­begivenhed helt uændret, er ikke egentlige drømme, idet hjernebølgemønstrene svarer til vågentilstandens hjerne­bølgemønstre. Det er vågne erindringer, som er så stærke, at de når som helst kan bryde ind i bevidstheden – ved vågen aktivitet, i dybe søvnfaser samt endog i drømmefaser, hvor personen bliver vækket af den traumatiske erindring. – Traumatiske mareridt, som er uændrede i forhold til begivenheden, er tegn på de alvorligste skader. Hvis skaden er mindre, vil personen nok få mareridt, men af en drømmeagtig karakter, som ikke helt genspejler virkeligheden. En kvinde, der blev brutalt voldtaget af en mand, som truede med at kvæle hende med et ­gardin, drømte i de følgende uger, at "et barn blev overfaldet på åben gade" og i en anden drøm, at "nogle gardiner i badeværelset var ved at kvæle hende", og i en tredje drøm, at "et tog kører lige imod hende". Denne ­afvigelse fra den virkelige situation er et sundhedstegn. Jo mere personen kommer sig efter en akut traumatisk oplevelse, jo mindre konkret lighed har drømmene med den faktiske oplevelse. Ofte indgår fortidige erindringer af traumatiserende art, og senere indgår også mindre skræmmende livserfaringer. Denne udvikling synes at have en helende funktion. – I visse computerprogrammer kan man ­notere sine drømme på en måde, som muliggør statistiske analyser af temaer i drømmene over længere tidsrum.


HJERNEN:: DRØMME:: REM-SØVN::

Hvad er søvnrædsel (søvnterror)?

Søvnrædsel (også kaldt "søvnterror") er natlige angst­anfald (hos børn). Tilstanden kaldes i de internationale diagnoselister for Sleep Terror Disorder eller pavor nocturnus. Tilstanden foregår i non-REM perioder af dyb søvn, og under et typisk anfald sætter barnet sig pludselig op med et ryk, græder eller skriger og har et intenst udtryk af angst, stakåndethed, hjertebanken og sveden, men til forskel fra mareridt kan barnet sjældent huske noget. Tilstanden begynder som regel i den første tredje­del af nattesøvnen (i overgangen mellem stadie 2 og stadie 3 i non-REM søvnens tre faser). Tilstanden opstår typisk ved 3-5 års alderen og forsvinder typisk ved starten af puberteten. Barnet virker forvirret og kan ikke trøstes. Ifølge sundhed.dk er tilstanden ikke forbundet med stress og emotionelle forstyrrelser hos barnet, og tilstanden er ufarlig (hvis barnet ikke kan komme til skade ved fald osv.). I halvdelen af tilfældene kan søvnrædsel forhindres ved at vække barnet 15-30 minutter før tilstanden optræder i søvnen, hvilket typisk er omkring 1 time efter indsovning.


HJERNEN:: DRØMME:: REM-SØVN::

Hvad ved vi om drømme under REM-søvn?

I 1953 opdagede en amerikansk læge, Eugene Aserinsky, og en søvnforsker, Nathaniel Kleitman, at man med regelmæssige mellemrum laver hurtige øjenbevægelser under søvn. Det blev kaldt REM-søvn (rapid eye movement). Det sker samtidig med, at vi drømmer. – I vågen-tilstanden og REM/drømme-tilstanden sender nervecellerne impulser ude af takt, fordi hjernen i disse faser behandler mere information, og REM-­faserne kan ligefrem være udmattende. – I non-REM faser (NREM) foregår hjernens elektriske aktivitet i store, sammenhængende bølger, fordi nervecellerne sender impulser i takt. – Glutamat-­receptoren mGluR5 menes at være involveret i at frembringe non-REM-søvnens karakteristiske langsom-bølge-aktivitet samt i at ­skabe stabil overgang fra non-REM-søvn til REM-søvn. – Stærkt deprimerede mennesker har ofte for meget REM-søvn tidligt på natten. For disse mennesker kan berøvelse af REM-søvn forbedre deres tilstand. – Afholdelse fra at sove øger (i raske mennesker) tilgængeligheden af mGluR5-[glutamat]receptoren. Forskere antager, at det er denne forøgelse af mGluR5-[glutamat]receptorens tilgængelighed, som er den neuro­biologiske mekanisme, som forklarer, at afholdelse fra at sove har en høj antidepressiv effekt. – Drømme foregår især under REM-søvn. Fostre på 7½ måned drømmer 18-20 timer i døgnet. Nyfødte drømmer i 8 timer (og sover i 16 timer) i døgnet. Voksne drømmer typisk 2 timer pr. nat. Hos ældre ­falder drømmemængden lidt (bionyt.dk/ref/12583.asp). – Spædbørn (0-4 måneder) sover i en aktiv (REM-søvn lignende) søvn, som er nødvendigt for, at de let kan vågne og få mad. – Småbørn (4 måneder til 1 år) udvikler et fast søvnmønster, og sover typisk 10-13 timer i døgnet, samt med 2-3 nap i dagtimerne. 1-3 årige sover typisk 9-10 timer om dagen, og ca. 20-25% af søvnen er REM-søvn. 10-årige skal have 10 timers søvn (det er let at huske). Omkring 12-årsalderen ændres døgnrytmen, idet de unge går senere i seng, og ønsker at sove længe om morgenen. – Under indsovning har man en 5-10 minutters kort drøm, som halvdelen af personerne i søvnstudier vil huske noget af, hvis de vækkes. Man har typisk 4-6 drømmeperioder i løbet af en nat, af stigende længde, og den sidste drøm kan være på 15-40 minutter, som alle vil huske noget af, hvis de vækkes i drømmen. – Under drøm/REM-søvn er hjerneaktiviteten mere intens end i andre søvnfaser og ligger tæt på alarm­beredskabet under vågen tilstand, og samtidig kan man med elektro-­encefalografi registrere, at heftige ­impulser (kaldet PGO-bølger, ponto-geniculo-occipital) løber gennem hjernen under REM-søvnen. Hjernens præfrontal cortex, der f.eks. tager sig af analyser af, hvad der sker (og hvad der kan forventes at ville ske), er inaktiv under drømme, og personen, der drømmer, er derfor ikke bevidst om, at han drømmer. Man mener, at hjernestammen sender relativt uordnede signaler op til neocortex, som forsøger at skabe bare nogenlunde sammenhængende billeder og forløb ud af de ret ­tilfældige signaler, den modtager.


HJERNEN:: DRØMME:: REM-SØVN::

Hvilke dyr kan drømme?

Alle pattedyr har REM-søvn. Pungdyret opossum drømmer meget, medens delfiner kun drømmer lidt. Fugle og krybdyr synes også at kunne drømme.


HJERNEN:: DRØMME:: REM-SØVN::

Hvilke hjernecentre er inaktive i REM-søvnperioder?

Man har fundet, at 2-3 hjernecentre med forgreninger til hele hjernebarken er inaktive i REM-perioderne, selv om de normalt virker bremsende på nervecellernes aktivitet. Det er måske baggrunden for fantasiens mere uhæmmede karakter i drømme. – Under REM-søvn er frigivelse af neurotransmitter-signalstofferne noradrenalin (=norepinefrin, norepinephrin), serotonin og histamin helt hæmmet (bionyt.dk/ref/12582.asp)). Man kan vise, at øget dopamin-signalstof i VTA-området (ventral tegmental area) kan øge drømmenes livlighed eller mareridt-agtighed. – Under non-REM søvn med deep slow-wave sleep foretager hippocampus konsolidering af langtids­hukommelsen om ting, der er sket i løbet af dagen. – Under REM-søvn afbrydes forbindelsen ­mellem hippocampus og neocortex ved hjælp af høje ­niveauer af acetylcholin(bionyt.dk/ref/12582.asp). Visse signalstoffer i hjernen, som er nødvendige for at flytte korttidshukommelse over i langtidshukommelse, bliver hæmmet under REM-søvn. Drømme er derfor vanskelige at huske, og 90% er glemt i de første 5 minutter efter opvågning. Personer, som har særlig livlige, intense og usædvanlige drømme, har lettere ved at huske dem, men almindeligvis huskes drømme næsten aldrig, medmindre personen vækkes under en drøm og bliver bedt om at genfortælle den.


HJERNEN:: DRØMME:: REM-SØVN::

Hvilke hjernecentre styrer drømmeaktivitet?

Vi drømmer 1/12 af vores liv. Man har ment, at hjerne­området locus coeruleus i hjernestammen ­regulerer REM-søvnen, og at et andet område i hjerne­stammen, raphe nuclei, regulerer NREM-faserne (non-REM ­faserne), men nyere forskning tyder på, at reguleringen sker med vekselvirkning mellem områder, der er fordelt over større områder af hjernen, og at hele hjernen er aktiv i drømmetilstanden.


HJERNEN:: DRØMME:: REM-SØVN::

Hvilken virkning har det hvis man forsøger at huske sine drømme?

At forsøge at huske sine drømme kan være positivt for personens sociale og psykiske situation. Den amerikanske drømmeforsker Rosalynd Cartwright påviste ved nogle forsøg med studerende, som klarede studierne dårligt, og som havde søgt psyko­terapeutisk hjælp, at hvis de blev vækket i slutningen af alle REM-faser, så de kunne huske drømmene, og blev tilskyndet til at arbejde med dem, gjorde disse drømmehuskere hurtigere fremskridt i terapien og klarede sig bedre socialt end en kontrolgruppe, der ikke beskæftigede sig med ­deres drømme.


HJERNEN:: DRØMME:: REM-SØVN::

Hvilken virkning har mangel på REM-søvn?

Personer, som i søvnlaboratorier vækkes før hver REM-fases begyndelse og derved frarøves deres drømme, bliver irritable, får vanskeligt ved at være nærværende, får problemer i samspillet med andre og desuden kan fortrængte impulser og konflikter bryde igennem til bevidstheden. Disse virkninger er ikke særlig voldsomme, men sådanne forsøg får heller ikke lov at fortsætte i ret lang tid af etiske grunde.


HJERNEN:: DRØMME:: REM-SØVN::

Hvordan virker medicin på drømme?

De fleste sovemidler og beroligende medicin mindsker mængden af drømme og evnen til at huske dem. Antidepressive lægemidler fjerner næsten helt REM-perioderne. – Alkohol formindsker mængden af REM-søvn (men ved abstinens/afvænning stiger andelen af REM-søvn drastisk).


HJERNEN:: DRØMME:: REM-SØVN::

Hvordan virker REM-søvn på stress og angst?

REM-søvn nedsætter stress og angst. Personer, som fik berøvet deres drømme, udviste større angstreaktion på en skrækfilm anden gang, de så filmen, end personer, der fik mulighed for at drømme indimellem.


HJERNEN:: DRØMME:: REM-SØVN::

Kan man drømme i ikke-REM søvnperioder?

Der er også mental aktivitet i non-REM perioderne (NREM), men ikke så billedrig og emotionel, og det handler mere om situationer end om historier. Det er kun i disse non-REM perioder, at søvngængeri og talen i søvne kan foregå. (En søvngænger fortalte mig, at hun som ung gik rundt i huset i søvne med en slags følelse af at skulle et sted hen). Der er også en slags drømme uden for REM-søvn perioderne. [Jeg har hund, og når hunden under søvn bjæffer og "løber med benene" må det være en slags drøm, men da musklerne jo er meget aktive, kan der ikke være tale om REM-søvn, fordi REM-søvn kendetegnes ved, at musklerne er lammede. Det må altså snarere være ­noget, som hos mennesker svarer til at gå i søvne og tale i søvne. Men det er almindeligt – de tre hunde, jeg har haft, har alle haft denne søvnbjæffen af og til].


HJERNEN:: DØGNRYTME::

Hvordan etableres døgnrytme?

Døgnrytme er et fænomen, som findes hos næsten alle pattedyrceller. Øjets nethinde kan opfange lys, og sender denne information til et specielt hjernecenter, som kaldes SCN (suprachiasmatic nucleus). Døgnrytmen justeres i forhold til dette lys, men justeres dog også af ­måltider mv. samt den tidsmæssige aflæsning af generne. – Muskler kan ikke opfatte lys direkte, men musklerne kan opfatte ændringer i næringstilførsel, og de "biologiske ure" foregår på specifik måde i muskler og andre væv i kroppen. Ændrede tider for måltiderne eller kraftig motion ændrer musklernes døgnrytme. – Der findes i celler et "molekylært ur", som styres ved, at biologiske stoffer (transskriptionsfaktor-proteiner) ­påvirker aflæsningen af DNA. [Aflæsningen af DNA er samtidig dannelsen af RNA (igangsættelsen af DNARNA transskriptionerne)]. – F.eks. virker MyoD1-transskriptionsfaktoren som en forstærker af det biologiske ur i skeletmuskler, ­hvorved visse gener bliver aflæst på bestemte tidspunkter i døgnet. Derved fremmes visse geners aflæsning som ­respons på bl.a. næringstilførsel efter måltider. [MyoD1 er forkortelse for myogenic differentiation 1, fordi proteinet regulerer muskelcelle-differentiering]. – MyoD1-transskriptionsfaktoren er en direkte aktivator af BMAL1-genet, idet MyoD1-proteinet kan ­binde sig til en forstærker (enhancer) inden i tidstagnings­genet BMAL1 og derved regulere dette gens aflæsning. BMAL1-proteinet virker på komponenter, der (i en døgncyklus) øger aflæsningen af visse gener i muskelceller. [Proteinet BMAL1 = brain and muscle ARNT-like 1 kaldes også ARNTL = aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator-like protein 1] (bionyt.dk/ref/12442.asp).


HJERNEN:: EPIGENETIK:: RNA-EDITERING::

Kan epigenetik påvirke RNA-editeringer?

Desuden er vores biologi forskellig af arvelige årsager, samt fordi det miljø, som omgiver individet, sætter sig aftryk uden på generne (dvs. de såkaldte epigenetiske ændringer, som var et af temaerne i BioNyt nr. 159). Dette epigenetiske aftryk kan påvirke hyppigheden og forekomsten af RNA-editeringer. Epigenetiske ændringer og RNA-editeringsændringer kan begge påvirkes udefra og menes tilmed at påvirke hinanden. Dette kan måske være en biologisk forklaring på, hvorfor nogle har en større tendens eller risiko for at udvikle depression, fedme, skizofreni mm.


HJERNEN:: EPILEPSI::

Forekommer RNA-editering ved epilepsi?

Ved visse tilfælde af epilepsi ses unormalt omfang af RNA-editerings­ændringer. I normalt omfang har editeringsændringerne af mRNA’et stor betydning for egenskaberne ved ion-kanalerne (voltage gated ion channels i hjernen, hvor åbning eller lukning styres af elektriske kræfter, samt ved de såkaldte G-protein-koblede ­receptorer. Hvis disse ikke fungerer, kan der opstå epilepsi eller hjernesygdommen glioma. –


HJERNEN:: EPILEPSI::

Hvad er epilepsi?

Epileptiske anfald skyldes uregelmæssighed i hjernens elektriske aktivitet. Ofte har personen ukontrollabel hurtig og rytmisk rysten ("kramper"), hvor musklerne sammentrækkes og afslappes gentagne gange. Der findes dog mange forskellige typer af ­anfald. Nogle har milde symptomer uden at ryste – f.eks. måske blot et stirrende blik. Sådanne anfald kan gå ubemærket hen. – De specifikke symptomer ved epilepsi afhænger af, hvilken del af hjernen, der er involveret. Symptomerne opstår pludseligt og kan omfatte følgende træk: •:Kort blackout efterfulgt af periode med forvirring (i en kort periode kan personen intet huske) •:Ændringer i adfærd, såsom at personen piller ved sit tøj •:Mundvand •:Øjenbevægelser •:Lyde som grynten mv. •:Humørsvingninger, såsom pludselig vrede, uforklarlig frygt, panik, pludselig og uforklarlig glæde eller uforklarligt og pludseligt latterudbrud •:Vandladning eller manglende tarmkontrol •:Rystelse af hele kroppen •:At personen pludselig falder •:Smag af bitter eller metallisk smag •:Tænderklapren •:Midlertidigt stop for vejrtrækningen •:Ukontrollerbare muskelspasmer med træk og ryk i arme og ben. – Symptomerne ved epilepsi kan stoppe efter et par ­sekunder eller minutter, eller de kan fortsætte i op til 15 minutter. De fortsætter sjældent længere end det. – Epileptikeren kan få forskellige advarselssymptomer før anfaldet, såsom: •:Frygt eller angst. •:Kvalme. •:Svimmelhed •:En følelse som om man hvirvler rundt eller flytter sig uden at gøre det. •:Visuelle symptomer (blinkende lys, eller at man ser pletter eller bølgende linjer for øjnene) (bionyt.dk/ref/12421.asp). –


HJERNEN:: EPILEPSI::

Hvad er årsagen til epileptiske anfald?

Epileptiske anfald skyldes uregelmæssighed i hjernens elektriske aktivitet. RNA-editeringsændring er nødvendig for at opnå en fuld vifte af nervecelle-receptorer og har betydning for ionkanaler, hvis åbning eller lukning styres af elektriske kræfter. Hvis de ikke fungerer, kan der opstå epilepsi. Unormal RNA-editeringsændring ses hos visse tilfælde af epilepsi.


HJERNEN:: EXON-OMRÅDER::

Hvad er exon-områder?

Ved [DNARNA]transskription af DNA dannes et primærRNA (præ-mRNA, pre-mRNA), som ofte inde­holder exon-områder og ­intron-områder. ­Intron-områderne bortklippes i en RNA-splejsningsproces og indgår ikke i det endelige mRNA, som bruges til kodning af protein-strenge (aminosyre-kæder).


HJERNEN:: FILAMIN-A::

Figur side 26 – Hvordan virker proteinet filamin-A?

I pattedyr-hjernen virker proteinet filamin-A som en bro mellem dopamin-receptorer og celle-skelettet. Måske hjælper det med at fordele eller stabilisere dopamin-receptorer(bionyt.dk/ref/12609.asp).


HJERNEN:: FILAMIN-A::

Hvad er filamin-A?

Proteinet filamin-A hjælper med at bygge cellernes indre netværk af protein-tråde (filamenter), som sammen med proteinet aktin [actin] betegnes "cytoskelettet" (cytoskeleton). – Cytoskelettet tillader cellen at ændre form, klæbe til andre celler, ­bevæge sig og vandre til andre placeringer i kroppen [migration]. Cytoskelettet har betydning for hjertets dannelse, blodkarrene, blodstørknings­processen og udviklingen af knoglerne og hjernen. Et studie har fundet, at filamin-A kan være bundet til både aktin-proteinet og til dopamin-receptoren. At finde begrundelsen herfor kræver yderligere forskning (bionyt.dk/ref/12609.asp).


HJERNEN:: GABA:: FØR FØDSEL::

Kan GABA have en anden funktion før barnets fødsel?

Teori om en GABA-skiftekontakt ved fødslen: Et lægemiddel, der gives til drægtige “autisme”-mus (dyremodel for autisme), kan forhindre autistisk ­adfærd hos musenes afkom. Da man ikke kan screene for autisme hos menneskefostre, kan lægemidlet ikke på tilsvarende måde bruges på mennesker – men ­indgivelse til små børn, der allerede har udviklet autistiske symptomer, kan måske komme på tale. – Årsagerne til autisme-spektrum-lidelsen (ASD) er kompleks og ikke godt forstået. Længerevarende aktivering (excitation) af hjernens neuroner efter fødslen synes delvis at være årsagen. GABA – der er den vigtigste hæmmende neurotransmitter i hjernen – har nok en rolle at spille her. GABA virker aktiverende (!) på neuroner i hjernen hos et voksende foster, men under fødslen og efter fødslen virker GABA-signalstoffet omvendt hæmmende på nervesignalerne. Denne skifte­kontakt-funktion (switch) fremkaldes af hormonet oxytocin fra moderen, og har en beskyttende virkning under den sårbare fødselsproces (bionyt.dk/ref/12601.asp). – Men ved autisme virker denne skiftekontakt-switch ikke. Neuronerne forbliver aktiverede. Dette skyldes, at chlorid-ioner – som er et vigtigt signalmolekyle – inde i neuronerne bygges op til højere koncentrationer end det burde ske. [Forklaring: Se bionyt.dk/170]. –


HJERNEN:: GABA::

Hvilken virkning har signalstoffet GABA?

GABAA typisk et signalstof ved hæmmende synapser (i modne nerveceller).


HJERNEN:: GENER::

Hvor mange gener har mennesket?

Mennesket har ca. 20.000 protein-kodende gener, men trods det store antal kan disse gener frembringe langt flere end 20.000 proteiner. Det skyldes bl.a. ­alternativ RNA-splejsning samt [fra A til I ]RNA-editerings­ændringer.


HJERNEN:: GENPRODUKTET::

Hvad er genproduktet?

Genproduktet er ikke et direkte 1:1 produkt af det gen, som indeholder koden for genet. Dette svarer til, hvis man som forfatter sender et manu­skript til et forlag, som så udgiver bogen, men har indført nogle helt menings­ændrende ord i den. –


HJERNEN:: GLUTAMAT:: EAAT2::

Hvilke funktioner har EAAT2-[glutamat]transportproteinet?

EAAT2-[glutamat]transportproteiner i hjernens NAc (nucleus accumbens) medfører, at det frigivne glutamat hurtigt fjernes fra synapsespalten. [EAAT = excitatory amino acid transporter (= "transportør af stimulerende aminosyrer")].


HJERNEN:: GLUTAMAT:: EAAT2::

Hvilken virkning har nedsat produktion af EAAT2-[glutamat]transport­proteiner?

– Nedsat produktion af EAAT2-[glutamat]transport­proteiner i hjernens NAc (nucleus accumbens) er impliceret i udvikling af afhængighed og øget ­risiko for tilbage­fald, efter at man er kommet ud af sin ­afhængighed (bionyt.dk/ref/12447.asp). En sådan øget risiko for afhængighed i forbindelse med nedsat produktion af EAAT2-[glutamat]transporterproteiner må formentlig betyde, at glutamat-signalstoffet i hjernens NAc (nucleus accumbens) får for lang tid at virke i, da glutamat-signalstoffet ikke hurtigt nok fjernes fra synapsespalterne i hjernens NAc (nucleus accumbens). Dette kan tænkes at medføre den øgede risiko for afhængighed ved at overstimulere [glutamat-følsomme]nerveceller i hjernens NAc (nucleus accumbens). – Alkohol, nikotin, kokain og heroin medfører en ­vedvarende reduktion i dannelsen af EAAT2-[glutamat]­transportproteiner i hjernens NAc (nucleus accumbens). Så når der altså sker en ­reduktion i dette EAAT2-[glutamat]transport­protein må det betyde, at glutamat-signalstoffet får mere tid til at virke stimulerende på den postsynaptiske nervecelle.


HJERNEN:: GLUTAMAT:: EAAT2::

Hvordan virker alkohol, nikotin, kokain og heroin på dannelsen af EAAT2-[glutamat]­transportproteiner?

Alkohol, nikotin, kokain og heroin medfører en ­vedvarende reduktion i dannelsen af EAAT2-[glutamat]­transportproteiner i hjernens NAc (nucleus accumbens). Så når der altså sker en ­reduktion i dette EAAT2-[glutamat]transport­protein må det betyde, at glutamat-signalstoffet får mere tid til at virke stimulerende på den postsynaptiske nervecelle. – Nedsat produktion af EAAT2-[glutamat]transport­proteiner i hjernens NAc (nucleus accumbens) er impliceret i udvikling af afhængighed og øget ­risiko for tilbage­fald, efter at man er kommet ud af sin ­afhængighed (bionyt.dk/ref/12447.asp). En sådan øget risiko for afhængighed i forbindelse med nedsat produktion af EAAT2-[glutamat]transporterproteiner må formentlig betyde, at glutamat-signalstoffet i hjernens NAc (nucleus accumbens) får for lang tid at virke i, da glutamat-signalstoffet ikke hurtigt nok fjernes fra synapsespalterne i hjernens NAc (nucleus accumbens). Dette kan tænkes at medføre den øgede risiko for afhængighed ved at overstimulere [glutamat-følsomme]nerveceller i hjernens NAc (nucleus accumbens). –


HJERNEN:: GLUTAMAT:: SØVN::

Hvilken betydning har glutamat-receptoren for søvn?

Man fandt i et studie, at forøgelse af glutamat-signal­overførslerne i synapserne gør bananfluen mere vågen (bionyt.dk/ref/12457.asp). Men et andet studie konkluderede modsat, at forøgelse af glutamat-signal­overførslerne i synapserne gør bananfluen mere søvnig (altså øger søvnen). Forskerne forklarer denne uoverensstemmelse mellem de to studier med, at man i de to studier målte på to forskellige glutamat-afhængige hjerneområder hos fluen (bionyt.dk/ref/12457.asp).


HJERNEN:: GLUTAMAT::

Er glutamat giftigt for hjernen?

Hvis glutamat-koncentrationen omkring synapsespalten ikke kan nedsættes, eller hvis der opnås for høje niveauer, dræber nervecellen sig selv ved en proces, der kaldes apoptose. Dette under­tiden uønskede forsvarsfænomen kan også forekomme efter hjerneskade og rygmarvsskade. – Inden for få minutter efter en rygmarvsskade frigiver de beskadigede nerveceller på læsionsstedet signalstoffet glutamat til det extracellulære rum mellem cellerne. Dette glutamat kan stimulere præsynaptiske glutamat-receptorer, og derved øges undertiden frigørelsen af glutamat yderligere (bionyt.dk/ref/12633.asp). – Hjerne-traumer eller såkaldte "slagtilfælde" i hjernen kan ­forårsage tilstanden iskæmi, hvor blodstrømmen reduceres til utilstrækkelige niveauer. Iskæmi efterfølges af ophobning af glutamat og aspartat i den extracellulære væske uden for cellerne, hvilket forårsager celledød, specielt ved mangel på ilt og glukose. – Den biokemiske kaskade (dvs. trinvise rækkefølge af begivenheder), der er resultatet af iskæmi, og som medfører excitotoksicitet, kaldes "den iskæmiske ­kaskade". På grund af de forhold, som skyldes iskæmi og aktivering af glutamat-receptorer, vælger man ­undertiden at lade patienter med hjerneskade gå i kunstig koma ­("kemisk koma") for at nedsætte den ­metaboliske ­hastighed i hjernen (dvs. nedsætte hjernens behov for ilt og glukose), så hjernen har mere energi til at få fjernet glutamat aktivt. (Det vigtigste formål ved brugen af kunstig koma er dog at nedsætte trykket på hjernen inde i kraniet [det intrakraniale tryk]). – Forhøjede extracellulære glutamat-niveauer fører til aktivering af Ca++-åbne [Ca++-permeable] NMDA-re­cep­­torer på nerveceller med myelinskeder – samt på de celler, der kaldes oligodendro­cytter. Forhøjet extracellulært glutamat gør oligo­dendrocytter modtagelige for Ca++-tilstrømninger og efterfølgende excitotoksicitet. – Oligodendrocytter [ordret betydning: "celler med kun få ­træagtige forgreninger"] er hjælpeceller, som har til opgave at isolere nerveceller i hjernen, svarende til de fedtskede-producerende Schwann-celler, som ­laver myelinskeder omkring nerver ude i kroppen. – Et af de skadelige resultater af overskydende calcium-ioner i cytosolen er, at det starter apoptose, en type af celleselvmord, ved en proces, hvor caspase-enzymet deltager. – Et andet skadeligt resultat af overskydende calcium-ioner i cellens cytosol er åbningen af en pore i membranerne i mitokondrierne, som netop åbnes, hvis mitokondrierne absorberer for mange calcium-ioner. Åbning af denne pore kan forårsage, at mitokondrierne svulmer op og frigiver reaktive iltforbindelser og andre proteiner, der kan føre til celleselvmord i form af apoptose. Desuden kan produktionen af ATP (adenosin­triphosphat) stoppe, og ATP-syntase enzymet kan faktisk ­begynde at hydrolysere ATP (dvs.nedbryde ATP) i stedet for at fremstille ATP som normalt.


HJERNEN:: GLUTAMAT::

Hvad er AMPA-receptorer ?

AMPA-receptorer er specialiseret i hurtig excitation (dvs. hurtig nervesignal-fremmende virkning i løbet af et millisekund efter at være blevet stimuleret af signalstoffet glutamat).


HJERNEN:: GLUTAMAT::

Hvad er det vigtigste stimulerende signalstof i hjernen?

Glutamat er nok det vigtigste (stimulerende*) neurotransmitter-signalstof, der findes i hjernen. Det er ­involveret i synaptisk foranderlighed (plasticity) og vigtigt for indlæring, hukommelse og cognitive evner. – Glutamat er i funktion ved alle vigtige *excitatoriske funktioner i hvirveldyr-hjernen (vertebrat-hjernen). – Ved over 90% af de synaptiske forbindelser i menneskets hjerne bruges glutamat som neurotransmitter. Forkortelsen for glutamat er GLU (eller Glu). – Glutamat er glutaminsyre på ionform [glutamat er nemlig anionen af glutaminsyre]. – Nærmere bestemt er det kun den venstredrejede amino­syre L-glutamat, der er et signalstof i hjernen – og i det hele taget i hvirveldyrenes nervesystem. – Glutamat fungerer som en neuro­transmitter i alle dyr, som har et nervesystem – tilmed hos ribbegopler (Ctenophores), som mangler andre neurotransmittere, såsom serotonin og acetylcholin. [Amerikansk Ribbe­gople, også kalde Dræbergoplen, blev observeret i Danmark i 2007]. – Spongier (havsvampe) har ikke et nervesystem, men de bruger glutamat til celle-til-celle signalering. – Receptorerne for glutamat har følgende navne: NMDA, mGluR, AMPA og kainate. (Kainat-receptoren ligner AMPA-receptoren, men er mindre udbredt i hjernen). – AMPA-receptorer er specialiseret i hurtig excitation (dvs. hurtig nervesignal-fremmende virkning i løbet af et millisekund efter at være blevet stimuleret af signalstoffet glutamat). – Det har været vanskeligt for forskerne at påvise den specielle rolle, som glutamat har, fordi dette molekyle er en meget almindelig aminosyre, som ­indgår i ­almindelige proteiner i kroppen og altså findes ­overalt i kroppen som en protein-byggesten. Ikke før i slutningen af 1970'erne blev man sikker på, at glutamat faktisk er en neurotransmitter. Dette var ­årtier efter, at man havde påvist andre neurotransmittere, såsom ­acetylcholin, serotonin og noradrenalin (=norepinefrin, norepinephrin). Disse andre neuro­transmittere har specifikke opgaver, og det var svært for forskerne at ­erkende, at glutamat er en neurotransmitter, som ikke er specifik, men som findes stort set overalt. – Glutamat er den vigtigste stimulerende (excitatoriske) neurotransmitter i pattedyrs centralnervesystem. ­Under normale forhold kan glutamat-koncentrationen forøges op til 1 milliMolær (1mM) i synapsespalten, men denne glutamat-koncentration falder hurtigt bort i løbet af millisekunder. Hvis glutamat-koncentrationen omkring synapsespalten ikke kan nedsættes, eller hvis der opnås for høje niveauer, dræber nervecellen sig selv ved en proces, der kaldes apoptose. Dette under­tiden uønskede forsvarsfænomen kan også forekomme efter hjerneskade og rygmarvsskade. – Inden for få minutter efter en rygmarvsskade frigiver de beskadigede nerveceller på læsionsstedet signalstoffet glutamat til det extracellulære rum mellem cellerne. Dette glutamat kan stimulere præsynaptiske glutamat-receptorer, og derved øges undertiden frigørelsen af glutamat yderligere (bionyt.dk/ref/12633.asp). – Hjerne-traumer eller såkaldte "slagtilfælde" i hjernen kan ­forårsage tilstanden iskæmi, hvor blodstrømmen reduceres til utilstrækkelige niveauer. Iskæmi efterfølges af ophobning af glutamat og aspartat i den extracellulære væske uden for cellerne, hvilket forårsager celledød, specielt ved mangel på ilt og glukose. – Den biokemiske kaskade (dvs. trinvise rækkefølge af begivenheder), der er resultatet af iskæmi, og som medfører excitotoksicitet, kaldes "den iskæmiske ­kaskade". På grund af de forhold, som skyldes iskæmi og aktivering af glutamat-receptorer, vælger man ­undertiden at lade patienter med hjerneskade gå i kunstig koma ­("kemisk koma") for at nedsætte den ­metaboliske ­hastighed i hjernen (dvs. nedsætte hjernens behov for ilt og glukose), så hjernen har mere energi til at få fjernet glutamat aktivt. (Det vigtigste formål ved brugen af kunstig koma er dog at nedsætte trykket på hjernen inde i kraniet [det intrakraniale tryk]). – Forhøjede extracellulære glutamat-niveauer fører til aktivering af Ca++-åbne [Ca++-permeable] NMDA-re­cep­­torer på nerveceller med myelinskeder – samt på de celler, der kaldes oligodendro­cytter. Forhøjet extracellulært glutamat gør oligo­dendrocytter modtagelige for Ca++-tilstrømninger og efterfølgende excitotoksicitet. – Oligodendrocytter [ordret betydning: "celler med kun få ­træagtige forgreninger"] er hjælpeceller, som har til opgave at isolere nerveceller i hjernen, svarende til de fedtskede-producerende Schwann-celler, som ­laver myelinskeder omkring nerver ude i kroppen. – Et af de skadelige resultater af overskydende calcium-ioner i cytosolen er, at det starter apoptose, en type af celleselvmord, ved en proces, hvor caspase-enzymet deltager. – Et andet skadeligt resultat af overskydende calcium-ioner i cellens cytosol er åbningen af en pore i membranerne i mitokondrierne, som netop åbnes, hvis mitokondrierne absorberer for mange calcium-ioner. Åbning af denne pore kan forårsage, at mitokondrierne svulmer op og frigiver reaktive iltforbindelser og andre proteiner, der kan føre til celleselvmord i form af apoptose. Desuden kan produktionen af ATP (adenosin­triphosphat) stoppe, og ATP-syntase enzymet kan faktisk ­begynde at hydrolysere ATP (dvs.nedbryde ATP) i stedet for at fremstille ATP som normalt.


HJERNEN:: GLUTAMAT::

Hvad er formlen for glutamat?

Glutamin og glutaminsyre (=glutamat) er to af de 20 standard-aminosyrer, som proteiner er opbygget af. – Formlen på glutamin er: NH2OC-C-C-C(NH2)-COOH – Glutamin's forkortelse er Gln eller Q [Codon-kode: CAA og CAG]. – Formlen på glutaminsyre er: HOOC-C-C-C(NH2)-COOH – Glutaminsyre's forkortelse er Glu eller E. [Codon-kode: GAA og GAG]. – Formlen på glutamat er: HOOC-C-C-C(NH2)-COO- – Glutamat har samme forkortelse som glutaminsyre (Glu eller E) [og samme codon: GAA og GAG]. – Fællesforkortelsen for glutamin og glutaminsyre er Glx eller Z. – Glutamin er (ligesom også glutaminsyre) en af de tyve aminosyrer, som indgår i protein. I menneskets blod og i hjernevæsken er aminosyren glutamin den mest almindelige frie aminosyre. (Glutamin har en hyppighed på 20% blandt de frie aminosyrer i blodplasmaet). Glutamin har en hyppighed på 3,9% i proteinerne. Den højeste koncentration af glutamin findes i musklerne.


HJERNEN:: GLUTAMAT::

Hvad er forskellen på glutamat og glutaminsyre?

Glutamat er glutaminsyre på ionform [glutamat er nemlig anionen af glutaminsyre]. – Nærmere bestemt er det kun den venstredrejede amino­syre L-glutamat, der er et signalstof i hjernen – og i det hele taget i hvirveldyrenes nervesystem. –


HJERNEN:: GLUTAMAT::

Hvad er glutamat?

Glutamat er et simpelt stof (ionform af glutaminsyre-aminosyre), som ikke desto mindre er et vigtigt signalstof i hjernen.


HJERNEN:: GLUTAMAT::

Hvad er koncentrationen af glutamat i synapsespalten?

Glutamat er den vigtigste stimulerende (excitatoriske) neurotransmitter i pattedyrs centralnervesystem. ­Under normale forhold kan glutamat-koncentrationen forøges op til 1 milliMolær (1mM) i synapsespalten, men denne glutamat-koncentration falder hurtigt bort i løbet af millisekunder.


HJERNEN:: GLUTAMAT::

Hvad er sammenhængen mellem glutamat og GABA?

GABA er stoffet 4-amino-butanoate. Et trans­aminase-enzym kan (ved transferase-enzymfunktion) overføre en ­nitrogen-gruppe til et andet stof (2-oxyglutarate, =alfaketoglutarsyre), og derved omdanne GABA til L-glutamat (samtidig med at oxyglutarate omdannes til succinate semialdehyde). Enzymet, som kan udføre processen, er blevet brugt mod epilepsi (bionyt.dk/ref/12600.asp). – Alfa-ketoglutarat (= 2-oxoglutarat, alfa-ketoglutarsyre) er et af de vigtigste nitrogen-transport­molekyler i stofskiftet (dvs. et af de vigtigste molekyler til at transportere N-atomer i kroppens metabolisme-reaktionsveje). – Alfa-ketoglutarat (= 2-oxoglutarat, alfa-ketoglutar­syre) er et mellemprodukt i citronsyrecyklussen (også kaldet Krebs cyklus eller TCA-cyklus). Alfa-ketoglutarat (= 2-oxoglutarat) kan produceres ved deamination af glutamat, idet alanin-transaminase er et enzym, som kan omdanne alfa-ketoglutarat (= 2-oxoglutarat) + alanin til glutamat + pyruvat (eller den modsatte vej). – Glutamat kan altså dannes ved transamination af GABA og alfa-ketoglutarat (= 2-oxoglutarat, alfa-ketoglutar­syre). – Virkningen af glutamat og GABA er ofte modsat: glutamat fremmer og GABA hæmmer nervesignaler. – Det glutamat, der fra den præsynaptiske nervecelle er blevet frigivet til synapsespalten, kan enten optages af den postsynaptiske nervecelle eller tilbageoptages af den præsynaptiske nervecelle – eller optages af støtte­celler såsom astrocytter, som er stjerneformede glia-[hjælpe]celler. – Astrocytterne foretager en ændring af glutamat-­molekylet og udskiller det oprindeligt optagne glutamat i form af det nu ændrede molekyle glutamin, som er et forstadie-molekyle (precursor) til syntese af enten glutamat eller til GABA. – Når et molekyle af glutamat eller GABA omdannes til glutamin i astrocytterne, bliver et molekyle ammonium NH3 eller NH4+ (ammonia) absorberet. Dette NH3 eller NH4+ kommer fra nerveceller, hvor det er dannet og ville være en gift, hvis det ikke ved indbygning i aminosyrerne leucin eller alanin blev flyttet til astrocytterne og absorberet der. – Ved epilepsi har man set nedsat glutamat-glutamin cyklus. – Ved Alzheimer har man også set nedsat glutamat-glutamin cyklus eller nedsat GABA-glutamin cyklus. – Visse studier viser sammenhænge mellem autisme og niveauet af glutamat-glutamin cyklus eller GABA-glutamin cyklus. – Glutamat virker ikke kun som transmitter fra punkt til punkt, men også som en spill-over crosstalk mellem synapser, idet glutamat fra en nabo-synapse kan frembringe et uden-for-synapsen signal, (hvilket kaldes extra­synaptic signaling/volume transmission). – Glutamat kan ikke uden hjælp krydse blod/hjerne-barrieren. Det kan dannes i hjernen ud fra glutamin, hvilket både kan ske i den præsynaptiske celletype og i de naboliggende glia-celler. Et transport­system ­opretholder en ret konstant koncentration af glutamat i hjernevæskerne. – Glutamat er involveret i de fleste hjernefunktioner, selv om det altså bare er en ret simpel aminosyre. Hvis noget går galt med glutamat-signaleringen, kan der opstå hjernedefekter og hjernesygdomme. – Glutamat-aminosyren aktiverer både de hurtige ­såkaldte ionotrope (ionotropic) glutamat-receptorer (såsom AMPA, kainate og NMDA) og de langsomme, såkaldte metabotrope (­metabotropic) glutamat-receptorer gruppe I-III, der er koblet til G-proteiner, dvs. at disse metabotrope receptorer udøver deres virkning via et komplekst ­second-messenger system. – Hos mennesket koder f.eks. genet GRM1 (glutamat-receptor metabotropic type 1) for mGluR1-proteinet (metabotropic glutamat-­receptor 1). – Glutamat fjernes ved hjælp af glutamat-transport­proteinerne EAAT og vGluT. Især EAAT får hurtigt fjernet glutamat fra mellemrummet uden for cellerne (the ­extracellular space). – Ved skade på hjernen kan processen gå baglæns, så glutamat pumpes ud i mellemrummet mellem cellerne. Hvis glutamat ­ophobes her, kan det få calcium-ioner til at trænge ind i nervecellerne via NMDA-receptorens [calcium]-ionkanal, hvilket kan være dødeligt for en sådan nervecelle.


HJERNEN:: GLUTAMAT::

Hvad er sammenhængen mellem glutamin og glutaminsyre?

Glutamin og glutaminsyre (=glutamat) er to af de 20 standard-aminosyrer, som proteiner er opbygget af.


HJERNEN:: GLUTAMAT::

Hvad er signalstoffet glutamat?

Glutamat er nok det vigtigste (stimulerende*) neurotransmitter-signalstof, der findes i hjernen. Det er ­involveret i synaptisk foranderlighed (plasticity) og vigtigt for indlæring, hukommelse og cognitive evner. – Glutamat er i funktion ved alle vigtige *excitatoriske funktioner i hvirveldyr-hjernen (vertebrat-hjernen). – Ved over 90% af de synaptiske forbindelser i menneskets hjerne bruges glutamat som neurotransmitter. Forkortelsen for glutamat er GLU (eller Glu). –


HJERNEN:: GLUTAMAT::

Hvad hedder receptorerne for glutamat?

Receptorerne for glutamat har følgende navne: NMDA, mGluR, AMPA og kainate. (Kainat-receptoren ligner AMPA-receptoren, men er mindre udbredt i hjernen).


HJERNEN:: GLUTAMAT::

Hvilke dyr bruger glutamat som signalstof?

Glutamat fungerer som en neuro­transmitter i alle dyr, som har et nervesystem – tilmed hos ribbegopler (Ctenophores), som mangler andre neurotransmittere, såsom serotonin og acetylcholin. [Amerikansk Ribbe­gople, også kalde Dræbergoplen, blev observeret i Danmark i 2007]. – Spongier (havsvampe) har ikke et nervesystem, men de bruger glutamat til celle-til-celle signalering.


HJERNEN:: GLUTAMAT::

Hvilke funktioner har glutamat-signalstoffet?

Det glutamat, som er blevet frigivet ud til synapse­spalten, indfanges af den post-synaptiske glutamat-­receptor mGluR5 (metabotropic glutamate receptor 5). Denne mGluR5-[glutamat]receptor sender (via G-protein) stimulerende signaler (excitatory) ind i sin (post-synaptiske) nervecelle, som receptoren sidder i cellemembranen af, og bidrager dermed til, at nervesignalet ved tilstrækkelig aktivering kan komme ­videre på sin vej rundt i hjernen. Denne post-­synaptiske mGluR5-[glutamat]receptor er afgørende for indlæring og hukommelse, men også interessant som mål for behandling af psykiatriske og neurologiske lidelser. Den post-synaptiske mGluR5-[glutamat]receptor spiller også en vigtig rolle under hjerne­barkens ­udvikling i fostertilstanden, nervecellers dannelse, cellers overlevelse osv.


HJERNEN:: GLUTAMAT::

Hvilken virkning har signalstoffet glutamat?

Glutamat er signalstof ved aktiverende synapser i hjernen og musklerne. –


HJERNEN:: GLUTAMAT::

Hvornår opdagede man signalstoffet glutamat?

Det har været vanskeligt for forskerne at påvise den specielle rolle, som glutamat har, fordi dette molekyle er en meget almindelig aminosyre, som ­indgår i ­almindelige proteiner i kroppen og altså findes ­overalt i kroppen som en protein-byggesten. Ikke før i slutningen af 1970'erne blev man sikker på, at glutamat faktisk er en neurotransmitter. Dette var ­årtier efter, at man havde påvist andre neurotransmittere, såsom ­acetylcholin, serotonin og noradrenalin (=norepinefrin, norepinephrin). Disse andre neuro­transmittere har specifikke opgaver, og det var svært for forskerne at ­erkende, at glutamat er en neurotransmitter, som ikke er specifik, men som findes stort set overalt.


HJERNEN:: GLUTAMAT-RECEPTOR:: mGluR5::

Hvad er mGluR5-[glutamat]­receptor ?

Den receptortype, som kaldes mGluR5-[glutamat]­receptor, er en såkaldt metabotropic receptor, og man håber, at lægemidler mod sådanne metabotropic receptorer vil have færre bivirkninger end lægemidler mod de hurtigtvirkende ionotropic receptorer (se senere). –


HJERNEN:: GLUTAMAT-RECEPTORER:: AMPA::

Hvordan er en AMPA-[glutamat]receptor opbygget?

En AMPA-[glutamat]receptor kan f.eks. have denne opbygning: {[GluA2]-[GluA1]} & {[GluA2]-[GluA4]}. – For at denne ionkanal åbnes, kræves, at der er landet to glutamat-signalstoffer, dvs. at to glutamat-molekyler er landet på to ­receptor-underenhe­der. I det øjeblik, at glutamat-molekylerne lander, trækkes to protein-loop områder mod hinanden, så ionkanalen kan åbnes. Ionkanalen åbnes mere og mere, jo flere glutamat-signalstoffer, der lander på AMPA-[glutamat]receptoren. –


HJERNEN:: GLUTAMAT-RECEPTORER:: AMPA::

Er AMPA-receptorer åbne eller lukkede for calcium-ioner?

AMPA-receptorer er åbne (permeable) for calcium-ioner, hvis de indeholder den ikke-RNA-editerede Q-baseversion [dvs. GluA2(Q)-versionen, der indeholder glutamin (=Q)] – eller hvis AMPA-receptoren mangler underenheden GluA2(=GluR2,GluR-B). – Men langt de fleste AMPA-receptorer i hjernen indeholder GluA2(R)-versionen – dvs. at de dels indeholder underenheden GluA2(=GluR2,GluR-B) og dels også har denne i den editerede form (altså R-formen, dvs. den arginin-holdige version). – Typisk er over 99% af disse ionkanal-proteiner blevet RNA-editeringsændret fra A til I, altså fra adenosin til inosin. (Ved andre RNA-editeringsændringssteder sker der meget mindre hyppige editeringsændringer end ved netop dette glutamin-sted, hvor RNA-editeringsændringsgraden er næsten total, næsten 100%). – Man mener, at nerveceller forgiftes, hvis der ikke er udført fra A til I RNA-editeringsændring i underenheden GluA2(=GluR2,GluR-B) af AMPA-receptoren. En høj ­calcium-permeabilitet er her skadeligt – men imidlertid er en vis åben calcium-permeabilitet dog nødvendig for indlæring og hukommelse, f.eks. i hippocampus. – ADAR2-enzymet, som udfører fra A til I RNA-editering, nedreguleres ved sygdom. Det vil i så fald betyde, at færre af GluA2(=GluR2,GluR-B) underenhederne i AMPA-receptorerne er RNA-editerede, og at flere af dem derfor er åbne for calcium-ioner ved sygdom. Men hvad dette betyder i praksis, er stadig uklart og skal studeres nærmere. ­Ligeledes mangler man viden om, hvad de normalt ca. 1% ikke-editerede og derfor calcium-åbne GluA2(=GluR2,GluR-B) underenheder i AMPA-receptorerne betyder for hjernefunktionen, f.eks. for styring af hukommelsen (bionyt.dk/ref/12616.asp). – Denne postsynaptiske AMPA-[glutamat]receptor har altså en tetramer-struktur, og det var den ­første [glutamat]-ionkanalreceptor, som blev krystalliseret med henblik på strukturanalyser.


HJERNEN:: GLUTAMAT-RECEPTORER:: AMPA::

Hvad er AMPA-[glutamat]receptoren?

Den postsynaptiske AMPA-[glutamat]receptor er den mest almindeligt fundne receptor-type i nerve­systemet. Den findes i mange dele af hjernen, og hjælper med hurtig synapse-signaloverførsel. – Navnet “AMPA” skyldes, at disse postsynaptiske r­eceptorer kan aktiveres af en kunstig glutamat-­analog, der kaldes AMPA (alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid). Dette blev i øvrigt opdaget af Tage ­Honore fra Den Farmaceutiske Højskole i København (bionyt.dk/ref/12444.asp). – Ion-specificiteten af AMPA-[glutamat]receptorerne (dvs. disse receptorers relative ledningsevne for ­natrium-, kalium- eller calcium­ioner) afhænger af, hvilken kombination af underenheder, som den ­pågældende receptor er sammensat af. –


HJERNEN:: GLUTAMAT-RECEPTORER:: AMPA::

Hvad er Flip/flop former af AMPA-receptorerne?

Underenhederne af de postsynaptiske AMPA-receptorer forekommer i to former, de såkaldte "flip-og-flop former", der adskiller sig ved ­enten fravær eller tilstedeværelse af et alternativt-splejset exon. – De såkaldte "flip-former" af [glutamat]receptor-GluA2(=GluR2,:GluR-B)-underenhederne ­medfører en langsommere ­desensibilisering af AMPA-[glutamat]­receptoren end "flop-formerne" af AMPA-receptor-underenhederne (bionyt.dk/ref/12445.asp). – En 38-aminosyrer lang sekvens, som dannes af et "flip"-exon, gør desensibiliserings-hastigheden langsommere. Dette har den konsekvens, at ionkanalen er aktiv i længere tid ad gangen. Ved RNA-splejsningen kan dette exon komme med på AMPA-underenhederne, og dette sker især i tiden under fosterudviklingen. – AMPA-[glutamat]receptorer, som mangler under­enheden GluA2(=GluR2, GluR-B), kan let blokeres af ­polyaminer (såsom spermine og spermidine), som begynder indtrængning i receptorens ionkanal, men sidder fast deri, hvis der inde i ionkanalen er en negativt ladet ring, som er dannet de tre proteindele: GluA1(=GluR1,:GluR-A) og GluA3(=GluR3,:GluR-C) og GluA4(=GluR4,:GluR-D). Dette er en nyopdaget mekanisme, hvormed celler kan justere genprodukternes dannelseshyppighed. Ved gentagen stimulering har polyaminerne tilbøjelighed til at ­tillade åbning af receptorens ionkanal. Dette sker især under fosterudviklingen. – AMPA-[glutamat]receptorer, som mangler under­enheden GluA2(=GluR2,GluR-B), er gennemtrængelige for calcium-ioner (Ca++). Disse Ca++ gennemtrængelige ­typer af AMPA-[glutamat]receptorer findes især tidligt under fosterudviklingen samt i dopamin-afgivende nerveceller i hjerneområdet VTA (ventral tegmental area) hos personer, som er blevet stofafhængige (after exposure of an addictive drug).


HJERNEN:: GLUTAMAT-RECEPTORER:: AMPA::

Hvor hurtigt lukker poren i AMPA-[glutamat]receptoren?

Poren lukker igen meget hurtigt – allerede på kun ca. 1/1000 af et sekund. (Denne hurtige desensi­bi­lisering skyldes formentlig en lille ændring i vinklen af en af molekyl-delene på bindingsstedet). AMPA-[glutamat]receptorernes hurtige åbninger/lukninger er ansvarlig for de fleste af de excitato­riske synapse-signal­overførsler i hjernen, som foregår på en hurtig måde.


HJERNEN:: GLUTAMAT-RECEPTORER:: AMPA::

Hvor mange enheder består AMPA-[glutamat]receptoren af?

– Den postsynaptiske AMPA-[glutamat]receptor har en tetramer-struktur, og det var den ­første [glutamat]-ionkanalreceptor, som blev krystalliseret med henblik på strukturanalyser.


HJERNEN:: GLUTAMAT-RECEPTORER:: AMPA::

Hvor ændrer ADAR2-(RNA-editerings)enzymet noget på AMPA-[glutamat]receptoren?

ADAR2-(RNA-editerings)enzymet udfører en fra A til I RNA-ændring ved glutamin (Q) / arginin (R) ­sitet af GluA2(=GluR2,GluR-B) [glutamat-­receptor]-mRNA, som er en under­enhed af AMPA-[glutamat]receptoren. (GluA2 kaldes ikke sjældent også GluR-B). – Ved denne ADAR2-RNA-editerings­ændring bliver en oprindelig Q-codon (baserne CAG), som koder for glutamin i denne GluA2(=GluR2,GluR-B)subunit, ændret til R-codon (baserne CGG), som koder for arginin. – AMPA-receptorer er åbne (permeable) for calcium-ioner, hvis de indeholder den ikke-RNA-editerede Q-baseversion [dvs. GluA2(Q)-versionen, der indeholder glutamin (=Q)] – eller hvis AMPA-receptoren mangler underenheden GluA2(=GluR2,GluR-B). – Men langt de fleste AMPA-receptorer i hjernen indeholder GluA2(R)-versionen – dvs. at de dels indeholder underenheden GluA2(=GluR2,GluR-B) og dels også har denne i den editerede form (altså R-formen, dvs. den arginin-holdige version). – Typisk er over 99% af disse ionkanal-proteiner blevet RNA-editeringsændret fra A til I, altså fra adenosin til inosin. (Ved andre RNA-editeringsændringssteder sker der meget mindre hyppige editeringsændringer end ved netop dette glutamin-sted, hvor RNA-editeringsændringsgraden er næsten total, næsten 100%). – Man mener, at nerveceller forgiftes, hvis der ikke er udført fra A til I RNA-editeringsændring i underenheden GluA2(=GluR2,GluR-B) af AMPA-receptoren. En høj ­calcium-permeabilitet er her skadeligt – men imidlertid er en vis åben calcium-permeabilitet dog nødvendig for indlæring og hukommelse, f.eks. i hippocampus. – ADAR2-enzymet, som udfører fra A til I RNA-editering, nedreguleres ved sygdom. Det vil i så fald betyde, at færre af GluA2(=GluR2,GluR-B) underenhederne i AMPA-receptorerne er RNA-editerede, og at flere af dem derfor er åbne for calcium-ioner ved sygdom. Men hvad dette betyder i praksis, er stadig uklart og skal studeres nærmere. ­Ligeledes mangler man viden om, hvad de normalt ca. 1% ikke-editerede og derfor calcium-åbne GluA2(=GluR2,GluR-B) underenheder i AMPA-receptorerne betyder for hjernefunktionen, f.eks. for styring af hukommelsen (bionyt.dk/ref/12616.asp). – Denne postsynaptiske AMPA-[glutamat]receptor har altså en tetramer-struktur, og det var den ­første [glutamat]-ionkanalreceptor, som blev krystalliseret med henblik på strukturanalyser.


HJERNEN:: GLUTAMAT-RECEPTORER:: AMPA::

Hvordan er AMPA-[glutamat]receptoren opbygget?

Der kendes følgende AMPA-[glutamat]receptor-­underenheder: GluA1, GluA2, GluA3 og GluA4. De kaldes undertiden: GluR1, GluR2, GluR3 og GluR4, – eller man bruger betegnelserne ­GluR-A, GluR-B, GluR-C og GluR-D. – GluR1, GluR3 og GluR4 er generelt gennemtrængelige for calciumioner. Men de GluR2-holdige AMPA-[glutamat]receptorer er specielle: Som regel er GluR2-holdige AMPA-[glutamat]receptorer ikke gennem­trængelige for calciumioner. Dette skyldes, at et ADAR-enzym, ([fra A til I ]RNA-editeringsændrings)­enzym, der kan udføre adenosin-deaminase enzymfunktion, har foretaget [fra A til I ]RNA-editeringsændring af [DNARNA]transskriptet for denne AMPA-under­enhed, som kaldes GluA2, GluR2 eller GluR-B. – Denne [fra A til I ]RNA-editeringsændring resulterer i en ændret aminosyre på det pågældende sted. I stedet for den oprindelige aminosyre, som var bestemt i overensstemmelse med genets kodning, {dvs. den uladede aminosyre glutamin (symbol: Q)}, har ADAR-enzymet fået indsat en anden aminosyre på det pågældende sted: Denne nye, erstattende aminosyre på det pågældende sted er den positivt ­ladede aminosyre arginin (symbol: R). – Denne positivt ladede aminosyre arginin skal nu (i stedet for glutamin) sidde i receptorens ionkanal [idet ­selve ionkanalen dannes af det 2. transmembran-­domæne af proteinet]. Denne lille ændring, hvor en aminosyre er blevet udskiftet med en anden aminosyre på samme sted i ionkanalen, har en stor virkning: – Arginin-aminosyrens tilstedeværelse her medfører nemlig en længere og positivt ladet molekyle-sidekæde, hvilket gør bindingen af calcium energimæssigt ugunstig på dette sted. – ADAR-[fra A til I ]RNA-editeringsenzymet ­udfører denne glutamin-til-arginin ændring (substitution) på så mange af AMPA-[glutamat]receptorens GluA2(=GluR2,:GluR-B)-underenheder, at det forhindrer 99,99% af gennemtrængeligheden for calcium-ionerne. Det vil sige, at stort set al calcium-permeabiliteten forhindres, når GluA2(=GluR2, GluR-B)-underenheden er til stede* i AMPA-[glutamat]receptoren og tillige er i den [fra A til I ]RNA-editerede form, som kaldes GluA2(R), hvor dette "R" betyder aminosyren "arginin", fordi arginin-aminosyren forkortes til "R" (bionyt.dk/ref/12445.asp). – *De fleste af AMPA-[glutamat]receptorerne inde­hol­der underenheden GluA2(=GluR2,:GluR-B). – Dimerer er parvis-sammenbundne kemiske forbindelser af identiske molekyler (nærmest som siamesiske tvillinger). AMPA-[glutamat]receptorer er opbygget af dimerer af dimerer. AMPA-[glutamat]receptorer, som indeholder under­enheden GluA2(=GluR2,:GluR-B), kan være opbygget i følgende ­parvise kombinationer: {[GluA2] & [GluA1]}. {[GluA2] & [GluA3]}. {[GluA2] & [GluA4]}. – Glutamat-signalstoffet kan bindes til hver af de fire underenheder, som AMPA-[glutamat]receptoren er opbygget af.


HJERNEN:: GLUTAMAT-RECEPTORER:: EAAT::

Hvilke stoffer kan EAAT-[glutamat]transportproteinerer transportere?

EAAT-[glutamat]transportproteiner ­kan transportere både glutamat og aspartat. De er "­stereo-selektive" for det venstresnoede L-glutamat, men de er ikke-selektive for aspartat-formerne, eftersom de både kan transportere L-aspartat og D-aspartat [venstredrejet og højredrejet aspartat]. Sialin er et andet glutamat/aspartat-transportprotein. vGluT-vesikel[glutamat]transport­proteinet transporterer kun glutamat og kan ikke transportere aspartat. –


HJERNEN:: GLUTAMAT-RECEPTORER:: EAAT::

Hvilke stoffer kan vGluT-vesikel[glutamat]transport­proteinet transportere?

vGluT-vesikel[glutamat]transport­proteinet transporterer kun glutamat og kan ikke transportere aspartat. EAAT-[glutamat]transportproteiner ­kan transportere både glutamat og aspartat. De er "­stereo-selektive" for det venstresnoede L-glutamat, men de er ikke-selektive for aspartat-formerne, eftersom de både kan transportere L-aspartat og D-aspartat [venstredrejet og højredrejet aspartat]. Sialin er et andet glutamat/aspartat-transportprotein. –


HJERNEN:: GLUTAMAT-RECEPTORER:: EAAT::

Hvordan fjernes glutamat-signalstof fra synapsespalten?

Det frigjorte glutamat i synapsespalten fjernes hurtigt af EAAT-[glutamat]transportproteiner (excitatory amino acid transporter), som er proteiner, der bl.a. findes på hjælpeceller (gliaceller; eng.: glial cells). Man kender 7 typer af EAAT-[glutamat]transportproteiner. – EAAT-[glutamat]transportproteiner er 100 – 1000 gange hurtigere til at fange glutamat, end de ovenfor nævnte vesikel-[glutamat]transportproteiner [vGluT]. Det må altså være meget vigtigere at få fjernet det f­rigivne glutamat hurtigt fra synapsespalten, end at samle signalstof til vesikelblærerne. – Et EAAT-[glutamat]transportprotein kan transportere et glutamat-molekyle ind i cellen sammen med tre ­natrium-ioner (Na+) og én hydrogen-ion (H+) og samtidig eksporteres én kalium-ion (K+) ud af cellen. ­Derfor kaldes EAAT-[glutamat]transportproteinerne for “antiporters”. – Disse EAAT-proteiner er altså endnu en type glutamat-transport­proteiner, idet de transporterer det indfangne glutamat til gliaceller (eller til nerveceller). – EAAT-[glutamat]­transportproteinerne kontrollerer derved koncentrationen af glutamat i synapsespalten og i det hele taget koncentrationen af glutamat i det extracellulære rum. Derved sikrer EAAT-proteinerne, at den synaptiske signaloverførsel (transmission) stoppes hurtigt. Hvis den synaptiske signaloverførsel ikke blev stoppet hurtigt nok, ville glutamat-koncentra­tionen bygges op i synapsespalten, og det ville dræbe nervecellerne ved en proces, som kaldes excitotoxicity, idet for høje koncentrationer af glutamat virker som et giftstof for nervecellerne ved at fremprovokere en række biokemiske kaskade-reaktioner. – EAAT-[glutamat]transportproteiner ­kan transportere både glutamat og aspartat. De er "­stereo-selektive" for det venstresnoede L-glutamat, men de er ikke-selektive for aspartat-formerne, eftersom de både kan transportere L-aspartat og D-aspartat [venstredrejet og højredrejet aspartat]. Sialin er et andet glutamat/aspartat-transportprotein. – vGluT-vesikel[glutamat]transport­proteinet transporterer kun glutamat og kan ikke transportere aspartat.


HJERNEN:: GLUTAMAT-RECEPTORER:: GIFTIGT::

Hvordan fører BMAA-giften til sygdommen ALS?

Ved ALS-sygdommen fører en forstyrrelse i glutamat­-receptorkanalerne til høj calcium-ledningsevne, hvilket resulterer i høje Ca++ belastninger og øget risiko for skade på mitokondrierne. Det udløser produktion i mitokondrierne af reaktive iltarter (ROS), som hæmmer gliacellers EAAT2-funktion, der har til opgave at opsamle frigivet glutamat. Dette fører til yderligere stigninger i glutamat-koncentrationen ved synapserne og yderligere stigninger i de postsynaptiske calcium-­niveauer, hvilket bidrager til den selektive sårbarhed hos motoriske nerveceller ved ALS-sygdommen. Ukontrolleret tilstrømning af Ca++, som er en følgevirkning af BMAA-giften, fører til sygdommen ALS.


HJERNEN:: GLUTAMAT-RECEPTORER:: GIFTIGT::

Hvordan fører BMAA-giften til sygdommen Alzheimer?

I 2016 publiceredes et studie med aben Chlorocebus sabaeus (en slægtning til Grøn Marekat). Denne abe var homozygot for apoE4-genet, som hos mennesker er en risikofaktor for Alzheimers sygdom. Man fandt, at hvis aben fik BMAA indgivet via munden, udviklede aben histopatologiske træk [sygdomstræk] som ved Alzheimers sygdom, bl.a. udvikling af plak af beta-amyloid og ophobning af neurofibriller. – BMAA er altså et miljøtoksin, der kan udløse neuro­degenerativ sygdom som et resultat af en gen/miljø-interaktion [samvirken mellem arv og ydre forhold]. BMAA er blevet påvist i hjernevev hos afdøde patienter, der havde haft ALS / PDC.


HJERNEN:: GLUTAMAT-RECEPTORER:: GIFTIGT::

Hvad er betydningen af ion-gradienter?

Retningen af glutamat-transport bestemmes af den elektrokemiske ion-gradient. Hvis ATPase-pumperne ikke får tilført tilstrækkelige mængder af ATP (adenosin-triphosphat), så disse pumper ikke virker, kan glutamat-transportproteinerne frigive glutamat i stedet for at fjerne det (fordi disse glutamat-transportproteiner er afhængige af ion-gradienten). Dette kan medføre giftvirkning på nervecellerne på grund af overaktivering af nervecellernes glutamat-receptorer (bionyt.dk/ref/12447.asp). – Utilstrækkelig ATP-produktion, der er resultatet af en hjerneskade (hjernetraume [hjernetrauma]), kan fjerne (eliminere) elektrokemiske gradienter af visse ioner, og glutamat-transportører kræver disse iongradienter for at kunne fjerne glutamat fra det extracellulære rum. Tabet af de krævede iongradienter resulterer ikke kun i ophør af glutamat-optagelsen, men faktisk også at transportørerne kommer til at virke i modsat retning. Na+-glutamat-transportørerne på nerveceller og på astrocytter kan nemlig vende deres glutamat-transport og begynde at udskille glutamat i en koncentration, der er i stand til at igangsætte excitotoksicitet-processen. Dette resulterer i en ophobning af glutamat nær [glutamat]receptorerne og medfører derfor yderligere skadelig aktivering af glutamat-receptorerne. – På molekylært niveau er calcium-tilstrømning ikke den eneste faktor, der er ansvarlig for apoptose [celle-selvmord] fremkaldt af excitotoxicitet. NMDA-­receptoraktivering, der er blevet udløst uden for synapse­områderne (extra­synaptisk) som følge af ­enten stimulering fremkaldt af glutamat eller fremkaldt af iltmangel (hypoxisk/iskæmisk tilstand), medfører ­afbrydelse (shut-off ) af et protein, der kaldes CREB (cAMP-respons-element-binding-protein­), som igen forårsager tab af mitokondrie-membranpotentiale og som derved frembringer ­apoptose-celleselvmord. – NMDA-receptorer, der aktiveres i synapseområderne, ­aktiverer ikke celleselvmord, men aktiverer CREB-stien [cAMP-respons-element-bindende-protein­], som igen aktiverer BDNF (hjerneafledt neuro-trofisk faktor). Dette BDNF-protein hjælper med at sikre nervecellers overlevelse og hjælper dem med at danne nye synapser. – Ved skader på hjernen (traumatic brain injury) eller manglende ilt/næringsstof-forsyning (ischemia) kan normalfunktionen af glutamat-transport­proteinerne svigte, hvilket kan føre til giftig koncentration af ­glutamat.


HJERNEN:: GLUTAMAT-RECEPTORER:: GIFTIGT::

Hvad er BMAA-nervegiften på Guam?

Et derivat af alanin, kaldet βbeta-methylamin-L-­alanin (BMAA, BetaMethylAminAlanin), er et neurotoksin, som er associeret med ALS/PDC (amyotrofisk lateral sklerose./.parkinsonisme-komplekset) i Chamorro-­befolkningen på Guam [en ø nord for Australien og øst for Filip – pinerne]. Den udbredte forekomst af BMAA-nervegiften her skyldes cyanobakterier [også kaldt "blågrønalger"], der producerer BMAA-nervegiften [som et resultat af komplekse reaktioner under nitrogen-stress]. – En betydelig del af forskningen vedrørende toksicitet af BMAA er blevet udført på gnavere. Men man har nu påvist, at BMAA bliver fejlagtigt indsat i stedet for aminosyren L-serin i proteiner hos mennesket. – Desuden kan BMAA fungere som en glutamat-­agonist [dvs. med virkning som et (overaktivt) glutamat], der aktiverer AMPA- og NMDA-receptorerne og forårsager excitotoksicitet-skade på celler, selv ved relativt lave koncentrationer på 10 μM BMAA [10 milliontedele Molær]. Den efterfølgende ukontrollerede tilstrømning af Ca++ fører derefter til sygdommen ALS.


HJERNEN:: GLUTAMAT-RECEPTORER:: GIFTIGT::

Hvad er eksogene (exogene) excitotoksiner?

Eksogene (exogene) excitotoksiner er neurotoksiner, som normalt ikke findes i kroppen, men som er giftige for postsynaptiske celler. Disse toksiner kan komme ind i kroppen af en organisme fra miljøet gennem sår, fødeindtagelse, luften mv. Det kan være glutamat-analoger, der efterligner virkningen af glutamat ved glutamat­receptorer såsom AMPA- og NMDA-receptorerne.


HJERNEN:: GLUTAMAT-RECEPTORER:: GIFTIGT::

Hvad er excitotoksicitet?

Excitotoksicitet (excitotoxicity) er den sygelige (patologiske) proces, hvorved nerveceller beskadiges eller dræbes af overdreven stimulering af neurotransmittere, ­såsom glutamat og lignende stoffer. Dette forekommer, når den stimulerende (excitatoriske) neurotransmitter glutamat lander på en glutamatreceptor, såsom NMDA-[glutamat]receptoren eller AMPA-[glutamat]receptoren, så disse overaktiveres (hvilket betegnes "glutamatergisk storm"). Det skyldes, at signalet lader høje koncentrationer af calcium-ioner (Ca++) komme ind i cellen. Ca++ tilstrømning til celler aktiverer flere forskellige enzymer, bl.a. phospho­lipaser, endonukleaser og proteaser, såsom calpain. Disse ­enzymer fortsætter giftvirkningen på cellestrukturer såsom komponenter i cytoskelettet, cellemembranen og DNA'et. – Excitotoksicitet kan være involveret i rygmarvsskade, "slagtilfælde" (i hjernen), traumatisk hjerneskade, høre­tab (ved støj-overeksponering eller oto-toksicitet) og excitotoksicitet er også involveret i neurodegenerative sygdomme i centralnervesystemet (CNS), såsom multipel sklerose, Alzheimers sygdom, ALS (amyotrofisk lateral sklerose), Parkinsons sygdom, Huntingtons sygdom, alkoholisme, sygdom ved alkoholafvænning og især for hurtig afvænning af benzodiazepin. – Andre almindelige tilstande, der medfører for ­store glutamat-koncentrationer omkring neuronerne, er ­hypoglykæmi (dvs. tilstanden lavt blodsukker). Blodsukker-indgivelse er den primære metode til fjernelse af glutamat fra synapsespalten (inter-­synaptic spaces) ved NMDA- og AMPA-[glutamat]­receptorstederne. Personer med excitotoksisk shock må aldrig få hypo­glykæmi. Sådanne patienter skal gives 5% glukose (dextrose) med drop (kontinuerlig indsprøjtning i en blodåre) under excitotoksisk shock for at undgå en farlig opbygning af glutamat omkring NMDA- og AMPA-receptorerne på neuronerne. Hvis man ikke kan give 5% glukose (dextrose) som drop, skal man i stedet give høje niveauer af fruktose gennem munden (oralt). – Behandlingen gives i de akutte stadier af excitotoksisk shock sammen med glutamat-antagonister (dvs. stoffer, som modvirker glutamat-signaleringen på ­glutamat-receptorerne). – Dehydrering bør undgås, da dette også bidrager til høje koncentrationer af glutamat i synapsespalten. – Epileptisk anfald kan også udløses ved ophobning af glutamat omkring neuroner. – De skadelige virkninger af glutamat på central­nervesystemet (CNS) blev observeret i 1954 og 1957, men først i 1969 opdagede John Olney, at fænomenet forekommer i hele hjernen, og han fandt på udtrykket "excitotoksicitet". – Excitotoksicitet kan altså skyldes stoffer, der er produceret i kroppen (endogene excitotoksiner). – Eksogene (exogene) excitotoksiner er neurotoksiner, som normalt ikke findes i kroppen, men som er giftige for postsynaptiske celler. Disse toksiner kan komme ind i kroppen af en organisme fra miljøet gennem sår, fødeindtagelse, luften mv. Det kan være glutamat-analoger, der efterligner virkningen af glutamat ved glutamat­receptorer såsom AMPA- og NMDA-receptorerne.


HJERNEN:: GLUTAMAT-RECEPTORER:: GIFTIGT::

Hvad er excitotoxicitet (nervecellers død ved overaktivering)?

Årsagen til at en nervecelle ved excitotoxicity dør af indtrængende calcium-ioner i nervecellen er: • Høj koncentration af calcium-ioner kan skade ­mitokondrierne (­mitokondrierne bruger calcium-ioner – i normale koncentrationer – til at regulere ­forskellige funktioner i mitokondrierne. • Høj koncentration af calcium-ioner fremkalder oxidativt stress, fordi calcium-ionerne øger koncentrationen af NO-molekyler (nitric oxide) inde i cellerne, og derved dannes der frie radikaler og oxidativt stress. • Høj koncentration af calcium-ioner (og høj koncentration af glutamat i sig selv) øger forekomsten af celle-selvmord (ved at øge [DNARNA]transskriptions­faktorer, der fremmer celleselvmords-gener (apoptose-gener) – ­eller ved at hæmme gener, der forhindrer cellen i at begå selvmord. – Giftig excitotoxicity på grund af for høj koncentration af glutamat forekommer ved mangel på ilt og næringsstof (ischemic cascade), hvilket kendes fra "slagtilfælde" i hjernen (stroke), autisme, visse former for mentale handicap, ALS (amyotrophic lateral sclerosis), Alzheimer og en tilstand, som kaldes lathyrism (neurologisk sygdom fremkaldt ved at spise bælge af Lathyrus.


HJERNEN:: GLUTAMAT-RECEPTORER:: GIFTIGT::

Hvad er Føllings sygdom (phenylketonuri)?

Sygeligt formindsket koncentration af glutamat ses ved Føllings sygdom (phenyl­ketonuria, PKU) – en medfødt enzymdefekt, hvorved aminosyren phenylalanin ikke bliver nedbrudt, og derfor ophobes, bl.a. i hjernen. Det defekte enzym, phenylalanin-hydroxylase (PAH), skyldes mutation i et gen. Dette resulterer i opbygning af diethyl-phenylalanin til potentielt giftige niveauer. – Lidelsen opstår, hvis det defekte gen arves fra begge forældre (autosomalt recessivt). I "variant-PKU" er der nogen enzymfunktion tilbage. – Forældrene, der kun har én kopi af det defekte gen, har typisk ikke selv symptomer. Hvis begge forældre er bærere af et PKU-gen, er der 25% risiko for, at barnet bliver født med lidelsen, og 50% risiko for at barnet kun vil være bærer af mutationen, samt 25% chance for, at barnet vil være helt fri for det defekte gen. – Behandlingen er en kost med lav mængde af ­phenylalanin (f.eks. indtagelse af kun lidt modermælk) og kosttilskud af visse aminosyrer. Diæten skal ­begynde straks efter fødslen og fortsættes i mindst 10 år ­eller livslangt. Men så kan personen også få et ­normalt ­helbred og levetid. – Phenylketonuria blev opdaget af den norske læge Ivar Asbjørn Følling i 1934. Han var en af de første læger, der anvendte detaljeret kemisk analyse til undersøgelse af sygdom. Følling så en ung kvinde ved navn Borgny Egeland, som havde to børn, Liv og Dag. De havde været normale ved fødslen, men udviklede intellektuelle handicap. (Da moderens krop er i stand til at nedbryde phenylalanin under graviditeten, er den nyfødte normal ved fødslen). Da drengen Dag var omkring et år gammel, bemærkede moderen en stærk lugt fra hans urin. Følling opdagede efter mange undersøgelser, at lugten skyldtes phenylpyruvinsyre. Lidelsen blev derfor kaldt phenylketonuria (PKU). – I 1954 offentliggjorde Horst Bickel, Evelyn Hickmans og John Gerrard en diæt, der havde lavt indhold af ­phenylalanin-aminosyren, og kunne dermed gøre PKU-patienter raske. Irland var det første land, der indførte et nationalt screeningprogram [i februar 1966]. PKU var den første lidelse, der rutinemæssigt blev diagnosticeret ved udbredt screening af nyfødte. – Screening af nyfødte gøres ved at tage en blodprøve ved hælprik, 2–7 dage efter fødslen. Det afslører ­forhøjede phenylalanin-niveauer efter 1-2 dages ­normal spædbarnsfodring. I de fleste tilfælde skal en gentagelsestest udføres ved omkring to ugers alderen for at verificere den første test. – Kliniske tegn på sygdommen er uregelmæssig motorisk funktion, adfærdsproblemer såsom hyperaktivitet, opmærksomhedsunderskud, humørforstyrrelser, usædvanlig lys hudfarve og hårfarve, for lille hjerne, svækkelse af hjernefunktioner, alvorlige indlæringsvanskeligheder, EEG-abnormiteter, tilbøjelighed til eksem, anfald, muggen lugt af babyens sved og urin (på grund af phenylacetat, en carboxylsyre, der produceres ved oxidation af phenylketon-overskuddet) . – Det PAH-leverenzym, der er defekt ved Føllings sygdom, er nødvendigt for omdannelse af aminosyren phenyl­alanin (Phe) til aminosyren tyrosin (Tyr). Når denne enzymakti­vitet reduceres, ophobes phenylalanin altså og omdannes til phenylpyruvat (også kendt som phenylketon), som kan påvises i urinen. – Bærere af kun én PKU-allel synes delvis beskyttet mod svampetoxinet ochratoksin A, hvilket på geografiske steder, hvor dette svampetoxin er et problem, giver en ­selektionsfordel for mennesker, der er heterozygote for det defekte gen på kromosom 12. – Tyrosin er en essentiel aminosyre for PKU-patienter, som mangler PAH-enzymet til at producere tyrosin ved nedbrydning af phenylalanin. Et transportprotein kan både flytte phenylalanin og tyrosin over blod/hjerne-barrieren, men phenylalanin foretrækkes af transportproteinet. Også af denne grund bliver ­phenylalanin-koncentrationen høj, og hjernen kommer til at mangle tyrosin, der kræves til syntese (dannelse) af dopamin: Hjernen kommer til at mangle dopamin. – Tyrosin er også nødvendig til fremstilling af neurotransmittere som epinephrin og norepinephrin. – Høj koncentration af phenylalanin hæmmer også enzymet, som danner signalstoffet serotonin. – Phenylalanin er en stor, neutral aminosyre, der konkurrerer med andre store uladede aminosyrer [leu, tyr, trp, met, his, ile, val, thr] om pladsen på et transportprotein [large neutral amino acid transporter (LNAAT)] om transporten over blod/hjerne-barrieren. Overskud af phenylalanin i blodet medfører, at andre aminosyrer vanskeligere får plads på transportproteinet til hjernen. Da disse aminosyrer er nødvendige til syntese (opbygning) af proteiner og neurotransmittere, bliver resultatet heraf intellektuelle handicap. – Der kendes ca. 400 sygdomsfremkaldende mutationer i genet for PAH-enzymet. Derfor kan PAH-­enzymmangel ud over at medføre klassisk phenyl­ketonuri (PKU) også give et spektrum af forstyrrelser i form af mild hyper-phenylalaninæmi med mindre alvorlig ophobning af phenylalanin i blodet mv. – For kvinder med PKU er det vigtigt for deres børns sundhed at opretholde lave phenylalanin-niveauer før og under graviditet. I Danmark forekommer Føllings sygdom hos 1 ud af 12.000 fødsler. Tyrkiet har den højeste forekomst i verden med mellem 1 pr. 2600 fødsler og 1 pr. 4500 fødsler. Finland og Japan har ekstremt lav forekomst: under et tilfælde pr. 100.000 fødsler. – I en østeuropæisk roma-befolkning fandt man en ekstrem høj forekomst af PKU (et tilfælde pr. 40 fødsler) på grund af omfattende indavl. – Før årsagen blev forstået, medførte PKU alvorligt handicap hos de fleste mennesker, der arvede det ­defekte gen. Forfatteren Pearl S. Buck havde en datter, Carol, der havde PKU, som han skrev en bevægende beretning om i bogen The Child Who Never Grew. – Fordi glutamat har sværere ved at lande på receptorer på grund af konkurrence, medfører høj koncentration af phenylalanin nedsat glutamat-signalafgivelse ved både de præsynaptiske synapser og de postsynaptiske glutamatsynapser på grund af bl.a. konkurrence om glutamat-­bindingsstedet på AMPA- og kainat-receptorer; og konkurrence om glycin-bindingsstedet på NMDA-­receptorerne. [NMDA-receptorer kan både binde ­glutamat og glycin]. – Ifølge studier i mus reagerer kroppen ved at øge dannelsen af AMPA-receptorens Glu1- og Glu2/3-underenheder, samt ved at øge dannelsen af NMDA-receptorens NR2A-underenhed [men nedsætte dannelse af NMDA-receptorens NR2B-underenhed]. – PKU kan ligne amyloid-sygdomme, såsom Alzheimers sygdom og Parkinsons sygdom, på grund af dannelsen af toksiske amyloid-lignende enheder af phenylalanin. – For lav glutamat-stimulering af de postsynaptiske nerveceller i hjernen kan altså medføre mangelfuld hjerneudvikling, som det ses ved PKU-­lidelsen (phenylketonuri, Føllings sygdom); hvorimod for høj glutamat-stimulering af de postsynaptiske nerveceller i hjernen kan medføre Alzheimer (på grund af excitotoxicitet). – Da glutamat-aktiverede nerveceller er vigtige for indlæring, hukommelse og kognitive evner, er det nok bedst, hvis PKU-patienter fortsætter livet igennem på en phenylalanin-fattig kost i stedet for at gå over til normalkost som voksen. – Unormal udvikling af hjernens hvide substans [som er områder, der er rige på axoner med fedtskeder] kan påvises med MRI (magnetisk resonans-afbildning). Desuden ses unormal udvikling af grå substans [dvs. områder med korte axoner] især i motorisk og præmotorisk cortex, thalamus og hippocampus. I 2018 godkendte den amerikanske sundhedsstyrelse FDA en enzym-erstatning kaldet pegvaliase, der nedbryder phenylalanin. Midlet er beregnet til voksne. – – Med ny teknik kan koncentrationen af phenylalanin måles i blot en halv mikroliter blod i løbet af blot få minutter (bionyt.dk/ref/12613.asp).


HJERNEN:: GLUTAMAT-RECEPTORER:: GIFTIGT::

Hvad er giftig signal-aktivitet (excitotoksicitet, excitotoxicity)?

Excitotoksicitet (excitotoxicity) er den sygelige (patologiske) proces, hvorved nerveceller beskadiges eller dræbes af overdreven stimulering af neurotransmittere, ­såsom glutamat og lignende stoffer. Dette forekommer, når den stimulerende (excitatoriske) neurotransmitter glutamat lander på en glutamatreceptor, såsom NMDA-[glutamat]receptoren eller AMPA-[glutamat]receptoren, så disse overaktiveres (hvilket betegnes "glutamatergisk storm"). Det skyldes, at signalet lader høje koncentrationer af calcium-ioner (Ca++) komme ind i cellen. Ca++ tilstrømning til celler aktiverer flere forskellige enzymer, bl.a. phospho­lipaser, endonukleaser og proteaser, såsom calpain. Disse ­enzymer fortsætter giftvirkningen på cellestrukturer såsom komponenter i cytoskelettet, cellemembranen og DNA'et. – Excitotoksicitet kan være involveret i rygmarvsskade, "slagtilfælde" (i hjernen), traumatisk hjerneskade, høre­tab (ved støj-overeksponering eller oto-toksicitet) og excitotoksicitet er også involveret i neurodegenerative sygdomme i centralnervesystemet (CNS), såsom multipel sklerose, Alzheimers sygdom, ALS (amyotrofisk lateral sklerose), Parkinsons sygdom, Huntingtons sygdom, alkoholisme, sygdom ved alkoholafvænning og især for hurtig afvænning af benzodiazepin. – Andre almindelige tilstande, der medfører for ­store glutamat-koncentrationer omkring neuronerne, er ­hypoglykæmi (dvs. tilstanden lavt blodsukker). Blodsukker-indgivelse er den primære metode til fjernelse af glutamat fra synapsespalten (inter-­synaptic spaces) ved NMDA- og AMPA-[glutamat]­receptorstederne. Personer med excitotoksisk shock må aldrig få hypo­glykæmi. Sådanne patienter skal gives 5% glukose (dextrose) med drop (kontinuerlig indsprøjtning i en blodåre) under excitotoksisk shock for at undgå en farlig opbygning af glutamat omkring NMDA- og AMPA-receptorerne på neuronerne. Hvis man ikke kan give 5% glukose (dextrose) som drop, skal man i stedet give høje niveauer af fruktose gennem munden (oralt). – Behandlingen gives i de akutte stadier af excitotoksisk shock sammen med glutamat-antagonister (dvs. stoffer, som modvirker glutamat-signaleringen på ­glutamat-receptorerne). – Dehydrering bør undgås, da dette også bidrager til høje koncentrationer af glutamat i synapsespalten. – Epileptisk anfald kan også udløses ved ophobning af glutamat omkring neuroner. – De skadelige virkninger af glutamat på central­nervesystemet (CNS) blev observeret i 1954 og 1957, men først i 1969 opdagede John Olney, at fænomenet forekommer i hele hjernen, og han fandt på udtrykket "excitotoksicitet". – Excitotoksicitet kan altså skyldes stoffer, der er produceret i kroppen (endogene excitotoksiner). – Eksogene (exogene) excitotoksiner er neurotoksiner, som normalt ikke findes i kroppen, men som er giftige for postsynaptiske celler. Disse toksiner kan komme ind i kroppen af en organisme fra miljøet gennem sår, fødeindtagelse, luften mv. Det kan være glutamat-analoger, der efterligner virkningen af glutamat ved glutamat­receptorer såsom AMPA- og NMDA-receptorerne.


HJERNEN:: GLUTAMAT-RECEPTORER:: GIFTIGT::

Hvad kan utilstrækkelig ATP-produktion betyde i hjernen?

Utilstrækkelig ATP-produktion, der er resultatet af en hjerneskade (hjernetraume [hjernetrauma]), kan fjerne (eliminere) elektrokemiske gradienter af visse ioner, og glutamat-transportører kræver disse iongradienter for at kunne fjerne glutamat fra det extracellulære rum. Tabet af de krævede iongradienter resulterer ikke kun i ophør af glutamat-optagelsen, men faktisk også at transportørerne kommer til at virke i modsat retning. Na+-glutamat-transportørerne på nerveceller og på astrocytter kan nemlig vende deres glutamat-transport og begynde at udskille glutamat i en koncentration, der er i stand til at igangsætte excitotoksicitet-processen. Dette resulterer i en ophobning af glutamat nær [glutamat]receptorerne og medfører derfor yderligere skadelig aktivering af glutamat-receptorerne.


HJERNEN:: GLUTAMAT-RECEPTORER:: GIFTIGT::

Hvordan kan apoptose (celleselvmord) i hjerne ske?

For stor calcium-tilstrømning til nerveceller kan medføre apoptose (celleselvmord). Men på molekylært niveau er calcium-tilstrømning ikke den eneste faktor, der er ansvarlig for apoptose [celle-selvmord] fremkaldt af excitotoxicitet. NMDA-­receptoraktivering, der er blevet udløst uden for synapse­områderne (extra­synaptisk) som følge af ­enten stimulering fremkaldt af glutamat eller fremkaldt af iltmangel (hypoxisk/iskæmisk tilstand), medfører ­afbrydelse (shut-off ) af et protein, der kaldes CREB (cAMP-respons-element-binding-protein­), som igen forårsager tab af mitokondrie-membranpotentiale og som derved frembringer ­apoptose-celleselvmord. – NMDA-receptorer, der aktiveres i synapseområderne, ­aktiverer ikke celleselvmord, men aktiverer CREB-stien [cAMP-respons-element-bindende-protein­], som igen aktiverer BDNF (hjerneafledt neuro-trofisk faktor). Dette BDNF-protein hjælper med at sikre nervecellers overlevelse og hjælper dem med at danne nye synapser. – Ved skader på hjernen (traumatic brain injury) eller manglende ilt/næringsstof-forsyning (ischemia) kan normalfunktionen af glutamat-transport­proteinerne svigte, hvilket kan føre til giftig koncentration af ­glutamat.


HJERNEN:: GLUTAMAT-RECEPTORER:: GIFTIGT::

Hvorfor er Lathyrus giftig?

Den tilstand, som kaldes lathyrism, er en neurologisk sygdom fremkaldt ved spisning af Lathyrus. Denne almindelige haveplante er vildtvoksende i nogle lande, og indeholder giftstoffet ODAP (også kaldt BOAA), som er en glutamat-analog og derfor virker som ­agonist på AMPA-[glutamat]receptoren, som derved aktiveres og fremkalder excitotoxicity, og som virker som gift for mitokondrierne, hvilket medfører celledød hos nerveceller i rygmarvens pyrimidal-tract samt i områder af hjernebarken, som styrer benene. – Overstimuleringen af glutamat-receptorerne medfører frigivelse af for meget Ca++ (calcium-ioner) i cytoplasmaet. [Da Ca++ er signalmolekylet for frigivelse af glutamat til synapsespalten, kan dette resultere i ­forøgning af glutamat-frigivelsescyklussen og spredning af excitotoxisk skade på nerveceller i nærheden]. – Inde i nervecellen kan det ekstra Ca++ forlade cytoplasmaet og komme ind i mitokondrierne eller i ER (det endoplasmatiske retikulum), hvilket kan føre til ophobning af fejlfoldede eller ikke-foldede proteiner i ER – og i begge tilfælde kan det føre til cellens død. – Desuden har Lathyrus-giftstoffet ODAP også skadelig virkning på oxidativt stress: En teori er her, at giftstoffet nedsætter cellernes optagelse af cystein. Da cystein (sammen med methionin) kræves til dannelse af antioxidant-molekylet GSH (glutathion), kan cellen ikke bekæmpe ROS (=reaktive oxidanter; reactive oxygen species), hvorved mitokondrierne skades. De motoriske nerveceller til musklerne er mest følsomme herfor, fordi de i særlig grad er afhængige af GSH som antioxidant. Samtidig har Lathyrus-planten kun et lavt indhold af de svovlholdige aminosyrer, som kræves til at danne antioxidanten GSH (=glutathion). – Der sker ved Lathyrus-forgiftning især skader på nerver, som går til musklerne, som derfor lammes. Men hos børn kan hjernens udvikling hæmmes og ­knoglerne kan deformeres. Lathyrus sativus spises visse steder i verden under hungersnød-situationer, hvilket kan resultere i lathyrisme-epidemier. Dette skete f.eks. i 1995-97 i Etiopien, hvor 2000 mennesker blev handi­cappede af Lathyrus-forgiftning.


HJERNEN:: GLUTAMAT-RECEPTORER:: GIFTIGT::

Kan valnødder modvirke glutamat-forgiftning?

Et kinesisk studie viste, at peptiderne fra valnødder kan modvirke glutamat-giftvirkning ved at ­begrænse ophobningen af frie radikaler og ved at modvirke Ca++ indstrømning og kollaps af mitokondriernes membranpotentiale (bionyt.dk/ref/12452.asp).


HJERNEN:: GLUTAMAT-RECEPTORER:: mGluR5::

Hvad har mGluR5-[glutamat]receptoren betydning for?

Den post-synaptiske mGluR5-[glutamat]receptor kan være involveret i disse forhold i følgende hjerneafsnit: • Depression og angst: Amygdala og hippocampus. • Hukommelse, belønning og social cognition: Hippo­campus, striatum og NAc (nucleus accumbens). • Motivation og cognitiv styring: Striatum, NAc (nucleus accumbens) og præfrontal cortex (bionyt.dk/ref/12590.asp). Hvilke områder af hjernen har en stor tæthed af mGluR5-[glutamat]­receptorer?Områder, hvor tætheden af mGluR5-[glutamat]­receptoren er stor, er amygdala, hippocampus, striatum, NAc (nucleus accumbens) og præfrontal cortex. Høj tæthed af mGluR5-[glutamat]receptorer ses i forhjernen og striatum og de limbiske områder (inklusiv amygdala og hippocampus). I gnavere dannes mest mGluR5-[glutamat]receptor­protein i lugtekolben (olfactory bulb) samt i dorsal striatum, NAc (nucleus ­accumbens), lateral septum og hippocampus. –


HJERNEN:: GLUTAMAT-RECEPTORER:: mGluR5::

Hvilke receptorer har forbindelse til mGluR5-receptorer?

mGluR5-receptorer ændrer indirekte NMDA-receptorens funktion. mGluR5-receptorer er strukturelt bundet til NMDA-receptorer af adskillige proteiner, bl.a. ­Homer-proteinet. Proteinkinase-C (PKC) aktiveres ved mGluR5-receptorstimulering og phosphorylerer derefter NMDA-receptoren, hvilket øger NMDA-receptorens ledningsevne for kationer (positive ioner, såsom Ca++). – Proteinkinase-C kan også phosphorylere mGluR5-­receptorer og derved ændre deres funktion. – [AMPA- og KA-receptorer har derimod ikke strukturel forbindelse med mGluR5-receptorer] (bionyt.dk/ref/12611.asp).


HJERNEN:: GLUTAMAT-RECEPTORER:: mGluR5::

Hvilken virkning har hæmning af mGluR5-[glutamat]­receptorer?

Hæmmende (antagonistisk) mGluR5-inter­vention har potentielle terapeutiske virkninger. Med lægemidler, som hæmmer mGluR5-recep­toren, kan man ifølge dyreforsøg opnå anti-vanedannende og misbrug-dæmpende (anti-addictive) virkning og anti-­depressiv, angstdæmpende (anxiolytic) virkning (bionyt.dk/ref/12597.asp). –


HJERNEN:: GLUTAMAT-RECEPTORER:: NMDA::

Hvad er NMDA-receptoren [for signalstoffet glutamat]?

De postsynaptiske NMDA-[glutamat]receptorer åbner sig ikke straks, når de stimuleres. Dette skyldes, at deres porer ved hvile-membranpotentialet er lukkede (occluded) af magnesium-ioner (Mg++). De postsynaptiske NMDA-[glutamat]receptorer kan kun åbne sig, når en membran-depolarisering[af indadgående Na+-ioner] fra aktiveringen af den postsynaptiske AMPA-[glutamat]receptor har ført til flytning (repulsion) af Mg++ kationer ud i det extracellulære rum (dvs. uden for cellen), hvilket så tillader poren i NMDA-[glutamat]receptoren, at lade ioner passere (dvs. ioners ind/ud-strømninger gennem NMDA-ionkanalen). – For meget glutamat-signalstof i ­synapsespalten kan ­medføre overaktivering af NMDA-[glutamat]­receptorerne. – NMDA-[glutamat]receptorer er en speciel type af post-synaptiske modtagemolekyler for signalstoffet [transmitterstoffet] glutamat, der frigøres i ­synapsespalten mellem visse nerveceller i hjernen, bl.a. i hippo­campus. Navnet "NMDA" skyldes, at disse ­receptorer eksperimentelt kan stimuleres af et kunstigt fremstillet signalmolekyle, som kaldes N-methyl-D-­aspartat. – Den post-synaptiske NMDA-[glutamat]receptor er primært en calcium-­ionkanal, der kun åbner, når nervecellen samtidig er påvirket (i depolariserende retning) af signaler, der modtages af andre post-­synaptiske ­receptorer, dvs. som har fået Na+-ioner til at strømme ind i cellen, som derfor er blevet depolariseret[af indadgående Na+-ioner]. De calciumioner, som strømmer ind gennem den ionkanal, som dannes af NMDA-[glutamat]receptoren i den post-synaptiske nervecelle, udløser en række langvarige ændringer i synapse­koblingen mellem nervecellerne, hvorved synapsekoblingen mellem nervecellerne bliver mere følsom for efterfølgende signaler, dvs. at der etableres “bredere veje” i hjernens netværk, som er lettere farbare end de tidligere eksisterende veje i hjernen.


HJERNEN:: GLUTAMAT-RECEPTORER:: VESIKELTRANSPORT::

Hvad er vesikel-[glutamat]transportprotein?

Vesikel-[glutamat]transportprotein medfører signalstof-ophobning i synapseblærerne. I synapse-regionen af de præsynaptiske nerveceller ­findes vesikler. Synapse-vesiklerne er blærer (beholdere), der indeholder et lager af signalstof, der skal ligge parat til at kunne frigives til synapsespalten, så signalstoffet (transmitterstoffet) kan overføre signalet til den postsynaptiske nervecelle på den anden side af synapsespalten. – Et særligt transportprotein flytter glutamat ind i ­vesiklerne. Dette vGluT-vesikel[glutamat]transport­protein findes i enderne af de nervecelletyper, som danner glutamat (eller dopamin). – Vesiklerne ligger i cellens cytoplasma, og er adskilt fra cytosol-væsken af mindst et dobbeltlipidlag. [Deres indhold er surere (acidic) end cellens cytosol, idet ­vGluT-vesikel[glutamat]transport­proteinet er afhængig af proton-gradienten H+].


HJERNEN:: GLUTAMAT-RECEPTORER:: VESIKELTRANSPORT::

Hvordan afgiver glutamat-vesikler deres indhold?

Glutamat-signalstoffet ligger parat i vesiklerne, og dette ophobede glutamat frigives til synapsespalten, når vesiklerne bliver krænget ud i synapse-mellemrummet mellem to nerveceller. Dette sker, når et ­såkaldt aktions-potentiale ankommer til stedet. Det derved frigjorte glutamat siver over synapsespalten (ca. 20 nm, 20 milliontedele millimeter) til den postsynaptiske nabo-nervecelle, og starter her et aktions-potentiale, så nervesignalet kan fortsætte videre ad nervebanen/hjerne­nerve-netværket.


HJERNEN:: GLUTAMAT-RECEPTORER:: VESIKELTRANSPORT::

Hvordan fyldes signalstoffer ind i vesiklerne?

Ophobning af glutamat i vesiklerne foretages af et ­protein, som udfører glutamat-påfyldning til ­vesiklerne. Når der er meget af dette glutamat-påfyldningsprotein, fyldes der mange glutamat-signalmolekyler ind i ­vesiklerne (i de præsynaptiske nerveceller). Dette kaldes "øgning af kvantum-størrelse" (increase in quantal size) – og samtidig bliver vesiklerne større. Deres indhold af signalmolekyler frigøres ved, at vesiklernes membraner fusionerer (sammensmelter) med den postsynaptiske nervecelles overflade (plasma­membranen). – Mængden af dette [glutamat]­transportprotein bestemmes ved. at ADAR-([fra A til I ]RNA-editerings­ændrings)enzymet bremser dannelsen af vGluT-­vesikel­-transport­proteinet. Det betyder, at når ADAR-([fra A til I ]RNA-(editeringsændrings)­enzymet hæmmes, øges vGluT-­vesikel­-transport­proteinet. – ADAR-([fra A til I ]RNA-editeringsændrings)enzymet virker på dobbeltstrenget RNA, som ændres på visse steder, hvor adeno­sin (A-basen) normalt ellers ville parre med uracin (U-basen). – ADAR-([fra A til I ]RNA-editeringsændrings)enzymet fraspalter et vandmolekyle (hydro­lytisk) og indsætter vandets (enlige) oxygen-atom og de to hydrogen-atomer i adeno­sin-molekylet. Der opstår derved et ustabilt, ­hydreret mellemprodukt, som ved fraspaltning (deaminering) af en amingruppe (-NH3) bliver til et inosin-molekyle. – Når enzymet ændrer A-basen til inosin (I), opstår en svagere parring mellem I og U, hvilket fører til ­destabilisering og opvikling af det dobbeltstrengede RNA. Derfor virker ADAR-([fra A til I ]RNA-(editeringsændrings)­enzymet bremsende på RNA for vGluT-­vesikel­-transport­proteinet for glutamat-signalstof. – Men hvis ADAR-([fra A til I ]RNA-editeringsændrings)­enzymet er muteret (og derfor ikke udfører [fra A til I ]RNA-editeringsændringer for vGluT-proteinet) opstår for høj koncentration af ­vesikel-[glutamat]transport­protein, hvilket fører til ekstra meget glutamat i ­lageret (evt. i form af en stor reservepulje af vesikler ­indeholdende glutamat-signalstof i nerveenderne nær ­synapsespalterne). – Dette fører til vedvarende frigivelse af glutamat til synapsespalten (idet glutamat frigives under gentagne episoder af short-term potentiation samt medfølgende neuron-aktivitet). – På den anden side af synapsespalten findes den "postsynaptiske" nervecelle ["post" udtales som "host", og ikke som et post i "postbud", og ordet "post" i synapse-sammenhæng betyder "efter", ligesom "postmortem" betyder "efter døden" og "posterior" betyder "bag" (det modsatte af "foran")]. Den postsynaptiske nervecelle har i cellemembranen forskellige typer af receptorer, kaldt AMPA, NMDA og mGluR5.


HJERNEN:: GLUTAMAT-RECEPTORER:: VESIKELTRANSPORT::

Hvordan inddeler man typerne af vesikel-[glutamat]­transportproteiner ?

Pattedyr (inkl. mennesket) har tre typer af vesikel-[glutamat]­transportproteiner, type 1-3. – vGluT1, vesikel-[glutamat]transportprotein type 1, findes i hjernens hippocampus. – vGluT2, vesikel-[glutamat]transportprotein type 2, findes i hjernens thalamus, samt midthjernen og hjerne­stammen. – vGluT3, vesikel-[glutamat]transportprotein type 3, er begrænset til nogle bestemte celletyper i hjernen, bl.a. i hippocampus, men også i andre centre i hjernen. Dette vGluT3-protein justerer humør, angst, impulsivitet, aggression, smertefølelse, søvn/vågen-­cyklus, ­appetit, kropstemperatur og sexualadfærd. Tab af ­evnen til at lave vGluT3-[glutamat]transport­proteinet kan medføre en specifik type af angsttilstand. En speciel mutation af dette vGluT3-[glutamat]­transportprotein kan give døvhed (bionyt.dk/ref/12447.asp).


HJERNEN:: GLUTAMAT-RECEPTORER:: VESIKELTRANSPORT::

Hvordan vil vGluT-­vesikel­-transport­proteinet påvirkes hvis ADAR-([fra A til I ]RNA-(editeringsændrings)­enzymet hæmmes?

Hvis ADAR-([fra A til I ]RNA-(editeringsændrings)­enzymet hæmmes, øges vGluT-­vesikel­-transport­proteinet. Hvis ADAR-([fra A til I ]RNA-editeringsændrings)­enzymet er muteret (og derfor ikke udfører [fra A til I ]RNA-editeringsændringer for vGluT-proteinet) opstår for høj koncentration af ­vesikel-[glutamat]transport­protein, hvilket fører til ekstra meget glutamat i ­lageret (evt. i form af en stor reservepulje af vesikler ­indeholdende glutamat-signalstof i nerveenderne nær ­synapsespalterne). – Dette fører til vedvarende frigivelse af glutamat til synapsespalten (idet glutamat frigives under gentagne episoder af short-term potentiation samt medfølgende neuron-aktivitet). – ADAR-([fra A til I ]RNA-editeringsændrings)enzymet virker på dobbeltstrenget RNA, som ændres på visse steder, hvor adeno­sin (A-basen) normalt ellers ville parre med uracin (U-basen). – ADAR-([fra A til I ]RNA-editeringsændrings)enzymet fraspalter et vandmolekyle (hydro­lytisk) og indsætter vandets (enlige) oxygen-atom og de to hydrogen-atomer i adeno­sin-molekylet. Der opstår derved et ustabilt, ­hydreret mellemprodukt, som ved fraspaltning (deaminering) af en amingruppe (-NH3) bliver til et inosin-molekyle. – Når enzymet ændrer A-basen til inosin (I), opstår en svagere parring mellem I og U, hvilket fører til ­destabilisering og opvikling af det dobbeltstrengede RNA. Derfor virker ADAR-([fra A til I ]RNA-(editeringsændrings)­enzymet bremsende på RNA for vGluT-­vesikel­-transport­proteinet for glutamat-signalstof. –


HJERNEN:: GLUTAMAT-RECEPTORER::

Findes der lægemidler, der er rettet mod glutamat-systemet?

Siden sidst i 1990'erne har man arbejdet med at udvikle lægemidler, som er rettet mod glutamat-­systemet, såsom lægemidler, som virker aktiverende [agonists] ­eller som virker hæmmende [anta­go­nists] på mGluR5-[glutamat]receptoren. F.eks. er stoffet MTEP en mGluR5-[glutamat]receptor-antagonist (altså glutamat­receptor-hæmmer), og hvis en rotte indsprøjtes med en mængde på 10 mg/kg af dette MTEP-stof, vil rottens mGluR5-[glutamat]receptorer stoppe med at virke, inden der er gået 1 time. –


HJERNEN:: GLUTAMAT-RECEPTORER::

Hvad er forskellen på NMDA-[glutamat]receptoren og AMPA-[glutamat]receptoren ?

Både NMDA-[glutamat]receptoren og AMPA-[glutamat]receptoren er ionkanaler. Der er den forskel, at NMDA-[glutamat]receptoren ved aktivering bliver permea­bel (åben) for calcium-ioner. ­Dette gælder ikke altid for AMPA-[glutamat]receptorerne. AMPA-[glutamat]receptorernes permeabilitet (gennem­trængelighed) for calcium, natrium og kalium (og andre positivt ladede kationer) styres af en under­enhed af receptoren. Denne underenhed kaldes GluA2(=GluR2, GluR-B). Hvis denne GluA2(=GluR2, GluR-B)-underenhed mangler blandt AMPA-[glutamat]receptorens underenheder, er AMPA-[glutamat]receptoren permeabel for både calcium, ­natrium og kalium. – Tilstedeværelse af GluA2(=GluR2, GluR-B)-­under­enheden vil derimod næsten altid gøre ionkanalen lukket (=impermeabel) for calcium-ioner. Dette styres af RNA-editering af Q-til-R editeringsstedet på den mRNA-streng, som koder for GluA2(=GluR2, GluR-B)-proteinet. Denne fra A til I editering [der opfattes som om det var en AG editering] ændrer en uladet aminosyre (glutamin, "Q") til en positivt ­ladet aminosyre (arginin, "R") i receptorens ionkanal. Denne positivt ladede aminosyre på dette kritiske sted i ionkanalen gør det i praksis umuligt for calcium-ionen at komme igennem ionkanalens pore [da den positivt ladede calcium-ion skal forbi den positivt ladede arginin]. – Da ca. 99% af disse GluA2(=GluR2, GluR-B)-underenheder i AMPA-[glutamat]receptoren har fået indsat en positivt ladet arginin i deres ionkanal, er AMPA-[glutamat]receptoren i praksis kun sjældent permeabel for calcium-ioner. Dette er en beskyttelse mod excitotoxicity. Dermed er RNA-editering af denne AMPA-[glutamat]receptors GluA2(=GluR2, GluR-B)-under­­enhed livsvigtig for organismen!


HJERNEN:: GLUTAMAT-RECEPTORER::

Hvilke sygdomme kan fejl i glutamat-systemet medføre?

Glutamat-signaler og den post-synaptiske mGluR5-[glutamat]receptor har funktioner i mange forskellige hjerneprocesser. Alvorlige fejl i glutamat-systemet medfører derfor alvorlige lidelser (f.eks. epilepsi). Mindre fejl i glutamat-systemet kan give forskellige psykiatriske tilstande. –


HJERNEN:: GLUTAMAT-RECEPTORER::

Hvor findes mGluR5-[glutamat]receptoren?

Den post-synaptiske mGluR5-[glutamat]receptor kan være involveret i disse forhold i følgende hjerneafsnit: • Depression og angst: Amygdala og hippocampus. • Hukommelse, belønning og social cognition: Hippo­campus, striatum og NAc (nucleus accumbens). • Motivation og cognitiv styring: Striatum, NAc (nucleus accumbens) og præfrontal cortex (bionyt.dk/ref/12590.asp).


HJERNEN:: GLUTAMAT-RECEPTORER::

Kan glutamat-receptorer studeres i den levende organisme?

Glutamat-receptorer kan studeres med PET-scanning; derimod må glutamat-metabolitter studeres med MRS-scanning (magnetic resonance spectroscopy), hvilket dog også kan foretages in vivo (dvs. i den ­levende organisme). Derved kan man sammenligne den relative mængde af glutamat-stofskifteprodukter i grupper af patienter. –


HJERNEN:: GLUTAMIN::

Er glutamin en essentiel aminosyre?

Glutamin kan syntetiseres fra succinat (ravsyre) via citronsyrecyklussen. Glutamin er ­derfor ikke en af de essentielle aminosyrer, som kræves tilført direkte med kosten. Man har ment, at glutamin er nødvendig ved alvorlige sygdomme og i så fald burde glutamin-tilskud være en fordel for kritisk syge patienter – men studier viser glutamin-toksicitet, dvs. at glutamin-­tilskud til alvorligt syge patienter bare øger deres dødelighed. (For ­atleter med hård anaerob træning kan glutamin-­tilskud være en fordel og er så kun sjældent forbundet med bivirkninger). –


HJERNEN:: GLUTAMIN::

Hvad er glutamin?

Aminosyren glutamin er nært beslægtet med aminosyren glutaminsyre (som oftest omtales i ioniseret form: glutamat). ­Aminosyren glutamat (= glutaminsyre) har en stimulerende (aktiverende, exciterende) virkning på den post­synaptiske nervecelle-membran. Glutamin-amino­syren har ikke en sådan virkning. –


HJERNEN:: GLUTAMIN::

Hvilke proteiner indeholder polyglutamin?

Visse vigtige proteiner indeholder glutamin-kæder (dvs. polyglutamin-dele med gentagne ­glutamin-­glutamin-bindinger). Det gælder FOXP2-proteinet og huntingtin-proteinet (som fremkalder Hunting­tons sygdom).


HJERNEN:: GLUTAMIN::

Hvor i kroppen syntetiseres mest glutamin?

Der sker mest syntese af glutamin i musklerne, og her har glutamin en neutraliserende virkning på musklernes dannelse af den mælkesyre, som ophobes ved hårdt muskelarbejde (f.eks. intens anaerob træning og løb). –


HJERNEN:: GLUTAMIN::

Kan glutamin-analoger bruges mod kræft?

Mange tumorceller (kræftceller) absorberer og metaboliserer markant mere ­glutamin end normale krops­celler. Man overvejer derfor, om glutamin-analoger [med inaktiv glutamin-lighed] kan bruges mod kræft. Glutamin-antagonisten DON (6-diazo-5-oxo-L-norleucine) er forsøgt, og lignende stoffer, der tåles bedre, kan måske bruges mod glutamin-afhængig kræft. –


HJERNEN:: GLYMFATISK SYSTEM:: SØVN::

Hvordan fungerer hjernens glymfatiske rensesystem under søvn?

Den danske hjerneforsker Maiken Nedergaard, der nu arbejder i USA [og som er formand for Dansk Selskab for Neurovidenskab], har fået en millionpris* for opdagelse (i 2012) af hjernens rengøringssystem, det glymfatiske system [*Stora Nordiska Pris, en af de største medicinske priser i Skandinavien]. – Systemet fungerer delvis ligesom det lymfatiske system i resten af kroppen, deraf betegnelsen ’lymfatisk’, mens g’et i "glymfatisk" hentyder til gliaceller, der ­driver væsketransporten i hjernen. – Den glymfatiske væskestrøm i hjernen fjerner ­affaldsstoffer, og det sker primært, mens vi sover. Når mus og mennesker falder i søvn, skrumper hjernecellerne – samtidig med at der pumpes væske ud i området omkring blodkar i hjernen. Det gør plads til, at en rensevæske kan skylle hjernen ren for de affaldsstoffer, der har hobet sig op i løbet af en lang og aktiv dag. "Vi undersøgte rense­systemet i dyr, der var under anæstesi (bedøvede), og vi så væsketransport, men til vores overraskelse var væsketransporten næsten helt stoppet, når vi senere undersøgte hjernen i de vågne dyr. Der er nok en god grund til, at vi ikke renser hjernen, mens vi er vågne – hvordan ville vores nerveceller fungere i en opvaskemaskine?", spørger Maiken Nedergaard nu – men dengang var det en stor overraskelse. – Det glymfatiske system findes i menneskets hjerne, og opdagelsen øger forståelsen for, hvordan hjernen ved søvn skaffer sig af med skadelige stoffer, og dermed beskytter sig mod sygdom. – Forskningen viser samtidig, at gliacellerne har stor betydning for udvikling af sygdomme, såsom demens, skizofreni og ADHD. Studiet af det glymfatiske ­system blev publiceret i Science og senere hædret som det vigtigste forskningsfund i 2015! – Væskestrømmen, som skyller hjernen, ligger uden om og langs med hjernens blodkar (perivaskulært). Dette rum, som væsken løber i, forsvinder, når laboranten fikserer vævet med kemiske stoffer forud for anatomiske hjernestudier, og dette er forklaringen på, at man først nu har opdaget dette hjerne-skylnings­system. Så ved at se på fikseret væv kan man ikke få information om markørstoffers bevægelser i den "glymfatiske væske". Disse studier kan kun udføres på levende væv. – De nyere studier, som bruger bedre analyseteknikker, viser, at væskestrømmen, som skyller hjernen, flyder i samme retning som blodkarrenes strømning, og at der sker udtømning til kroppens lymfesystem. – – Under søvnen kan en astrocyt-celle sammenlignes med en ­nyrecelle, der pumper væske ud. Det er vigtigt, at dette ikke sker i vågenperioden i hjernen, fordi hjernen ikke kan tillade sig at pumpe væske rundt under ­vågentilstanden, idet signaloverførslen mellem hjernecellerne så ville blive upræcis. Cellernes signaler ville gå tabt, hvis f.eks. glutamat-signalstoffet fik lov at sive fra den ene synapse til den næste (bionyt.dk/ref/12580.asp). – – Mennesker og dyr (også fluer) sover med sænket ­hoved. Sænket hovedposition letter væskebevægelsen i hjernen under søvn. Det er svært at opnå stabil søvn, hvis man (som i et fly) tvinges til at have hævet hoved. Man skal i øvrigt helst ligge på højre side, fordi hjertet så er højere placeret (hjertet er lidt venstrestillet). – – Højt blodtryk har negativ betydning for skylningen af hjernen. Ved normalt blodtryk vil affaldspartiklerne blive skyllet frem, derefter bremset, og igen skyllet ­videre fremad. Men ved højt blodtryk vil affaldspartiklerne strømme fremad, derefter suges noget tilbage, og så rykke fremad igen. Bevægelsen vil altså ved højt blodtryk være ujævn, og med ryk tilbage undervejs. Det betyder, at gennemsnitshastigheden for affalds­partiklerne er mindre ved højt blodtryk. Hjernen renses ikke så godt, når individet har højt blodtryk. Dette kan forklare, hvorfor højt blodtryk øger risikoen for at få ­Alzheimer, tænker forskerne. – – Det extracellulære volumen af hjernen udgør ca. 1/5 af hjernens volumen, men dette volumen er størst under søvn. I et studie af mus så man, at det extracellulære volumen (interstitial space volume) – altså rummet uden for cellerne i hjernen – var 14% volumen under vågen tilstand, men 20-24% volumen under søvn. – – Cerebrospinalvæsken (CSV, spinalvæsken) dannes [ca. ½ liter pr. dag] i hjernens hulrum (hjerne-ventriklerne). I en voksen person er der hele tiden 120-150 milliLiter. Hjernen virker som en nyre ved at pumpe denne væske rundt, hvilket kræver meget energi. – – Disse ændringer i gennemskylningen af hjernen under søvn styres af signalstoffer, især noradrenalin (NA; =norepinefrin, NE) i bl.a. LC-området (locus coeruleus [et lille "nucleus pontinus", pontine nucleus, som danner hovedparten af hjernens noradrenalin]). Hæmning af frigivelse af dette NA/NE-signalstof i hjernen eller blokering af de receptorer, NA/NE-signalstoffet skal lande på, medfører sløvende/bedøvende virkning (sedation, anesthetic) – hvilket sandsynligvis er årsag til de medicinske virkninger, der ses ved PTSD, da tilstedeværelse af dette NA/NE-signalstof også har betydning for den overdrevne "vågenhed" (excessive arousal), som forekommer ved PTSD (post-traumatisk stress-syndrom, post-traumatic stress disorder)]. – NA/NE (noradrenalin =norepinefrin/norepine­phrin), der på normal måde frigives til synapsespalten, virker hæmmende på præsynaptiske alfa-2 receptorer, som derved (ved en feedbackmekanisme) hæmmer frigivelse af mere ­noradrenalin/norepinefrin/norepinephrin, se figuren nedenfor. De medicinske stoffer virker mod PTSD ved netop at hæmme noradrenalin-frigivelse, bl.a. med alfa2-agonister på autoreceptorerne, der virker på egne, præ-synaptiske NA/NE-receptorer, som hæmmer frigivelse af præsynaptisk noradrenalin. – Signalstoffet orexin (= hypocretin) virker fremmende på ­vågenhed. Narkolepsi er en lidelse, hvor personen pludselig falder i dyb søvn, og lidelsen skyldes oftest, at de orexin-dannende celler er uddøde hos personen på grund af en autoimmun sygdom; hjernen har kun ca. 10-20.000 af disse orexin-dannende (hypothalamus)neuroner. Rotter med narkolepsi kan helbredes ved transplantation af orexin-neuroner. – Orexin aktiverer forskellige af hjernens centre (brain nuclei), som spiller en vigtig rolle for vågenhed (hvilket ud over orexin også omfatter systemer, der bruger ­noradrenalin, dopamin, histamin og acetyl­cholin). – De cognitive mangler, som aber får efter 30-36 timers søvnmangel, kan fjernes ved injektion af orexin. – Studier har vist, at orexin-A hæver humøret (happiness) hos mennesker. (Måske åbner dette for en mulig fremtidig behandling af depression). Lægemidlet ­suvorexant (markedsført af Merck & Co. som Belsomra mod søvnløshed) blokerer orexin-receptorer (hvorved orexin ikke kan lande på sin receptor og derfor ikke kan fremkalde vågenhed). Midlet, som altså er beregnet på at fremme søvn ved at modvirke vågenhed, blev godkendt af FDA i 2014 (efter at være blevet afvist året før). Bivirkningerne omfatter mareridt, modsat virkning (vågenhed), selvmords­tanker, og stoffet er formentlig skadeligt for et foster. [Det er i forsøg blevet brugt mod kokain-afhængighed]. – Kroppen har et lymfesystem, men hjernen er ikke en del af lymfesystemet [men har som nævnt ovenfor sit eget "glymfe"-rensesystem, som dog udtømmes i lymfesystemet]. Lymfekarrene har en vigtig immunfunk­tion i kroppen og er afgørende for at fjerne affaldsstoffer fra cellerne. Også proteiner siver ud af cellerne til lymfen, og dagligt returneres 3 liter lymfe til blodkredsløbet – medbringende i alt ca. 24 gram protein, hvilket er en ret stor mængde. En overraskende ting ved disse returnerede proteiner er, at mellem 65 og 75% stammer fra de indre dele af cellerne (32% fra ­cytoplasmaet, 21% fra cellekernerne, 11% fra cellemembranerne og 1% fra mitokondrierne samt 10% fra ukendte kilder (kun 25% vides at være extra­cellulære proteiner, der ikke er fra cellernes indre). – Hjernen laver sine egne proteiner. Nogle af disse har meget hurtig omsætning (turn around), f.eks. på kun 1-1½ time. Dette gælder f.eks. for receptor-proteiner. Men der er også hjerneproteiner, som har lange halveringstider på uger eller måneder. Dagligt nedbryder og opbygger hjernen 7 gram protein. – Der er ingen lymfekar i hjernen. Blod/hjerne-barrieren har ingen transportsystemer for affaldsproteiner. – – ”Hvis man kigger på Alzheimers sygdom, så bliver hjernen ikke gjort tilstrækkelig ren om natten, fordi søvnen ikke er dyb nok. Det betyder, at affaldsstofferne ophober sig og skaber betændelsestilstand i hjernen, der på længere sigt dræber nervecellerne”, siger Maiken Nedergaard. – "I fremtiden må vi skaffe os viden om, hvordan det glymfatiske system påvirker hjernens funktioner, bl.a. vores kognition, og hvorvidt forstyrrelser af det glymfatiske system måske medvirker til depression og psykiske sygdomme", siger Maiken Nedergaard. – Studiet åbner for, at forskerne kan udvikle en diagnostisk test, der kan forudse risikoen for at udvikle ­demenssygdomme. Det kan måske gøre det muligt på sigt at forebygge sygdomme tidligt i patientens liv. Næste skridt bliver at udvikle en række teknikker, der kan påvirke gliacellernes funktion for at forebygge ­demens maiken_nedergaard@nymc.edu (bionyt.dk/ref/12579.asp). zzz


HJERNEN:: HIPPOCAMPUS::

Hvad er CA-områderne i hjernen?

Noget af vævet i hippocampus er blevet opkaldt efter en ægyptisk gud Amun, og man betegner nogle områder af hippocampus for CA1, CA2, CA3 og CA4, hvilket egentlig betyder cornu Ammonis, dvs. Amuns horn (guden blev nemlig afbilledet med en vædders hoved).


HJERNEN:: HIPPOCAMPUS::

Hvad er det limbiske system?

Det limbiske ­system ­omfatter hippocampus, cingulate cortex, olfactory cortex og amygdala.


HJERNEN:: HIPPOCAMPUS::

Hvilken del af hjernen hører hippocampus til?

Hippocampus er en del af "det limbiske system" (limbus er latin og betyder "grænse"; det limbiske system er nemlig væv, som grænser op til hjernebarken).


HJERNEN:: HIPPOCAMPUS::

Hvilken sammenhæng er der mellem hippocampus, amygdala og følelser?

Der er en følelsesmæssig (emotionel) forbindelse mellem episodiske erindringer og fysiske steder. (Man bliver følelsesmæssigt berørt, når man kommer tilbage til stedet for en stærk emotionel begivenhed). Dette svarer til, at emotionelle signaler fra amygdala bliver indkodet i erindringer i hippocampus.


HJERNEN:: HIPPOCAMPUS::

Hvor mange hippocampus findes i hjernen?

Der findes to hippocampi-organer i hjernen. Mennesket har som andre pattedyr to hippocampi, nemlig en på hver side af hjernen. Normalt taler man dog om disse hjerneområder i ental, altså hippocampus [hvilket egentlig (på græsk) betyder ­søhest, fordi ­vævets form ligner søheste-fiskenes form]. Vævet er også blevet opkaldt efter en ægyptisk gud Amun, og man betegner nogle områder af hippocampus for CA1, CA2, CA3 og CA4, hvilket egentlig betyder cornu Ammonis, dvs. Amuns horn (guden blev nemlig afbilledet med en vædders hoved).


HJERNEN:: HUKOMMELSEN:: GLUTAMAT-RECEPTORER:: mGluR5::

Har mGluR5-[glutamat]­receptorer betydning for hukommelsen?

Den post-synap­tiske mGluR5-[glu­ta­mat]­re­cep­tor har betydning for indlæring og hukommelse og medvirker ved etablering af "neural plasticity" (nervecelle-foranderlighed).


HJERNEN:: HUKOMMELSEN:: HIPPOCAMPUS::

Har den post-synaptiske NMDA-[glutamat]receptor betydning for indlæringsevnen?

Den post-synaptiske NMDA-[glutamat]receptor menes at være af stor betydning for evnen til indlæring. Indlæringsevnen svækkes nemlig ved hæmning af disse post-synaptiske NMDA-[glutamat]receptorer. – Calciumioner (Ca++), som kommer ind i den post­synaptiske nervecelle, udløser opregulering af de postsynaptiske AMPA-[glutamat]receptorer, hvilket resulterer i en længevarende forøgelse af EPSP-størrelsen (excitatory postsynaptic potential). Dette kan føre til long-term potentiation, (dvs. at vi f.eks. husker bedre). – Baggrunden for LTP, dvs. øget EPSP = excitatory post­synaptic potential, er altså en postsynaptisk ­opregulering af AMPA-[glutamat]receptorerne. Denne opregulering sker med hjælp for en række forskellige proteiner i den postsynaptiske celle. – Den simpleste forklaring på LTP [huskende nerveceller] er, at der sker nedenstående rækkefølge af begivenheder (bionyt.dk/ref/12594.asp): 1) Glutamat bindes til den postsynaptiske AMPA-[glutamat]receptor; og desuden bindes noget glutamat til den postsynaptiske NMDA-[glutamat]receptor. 2) Dette får AMPA-[glutamat]receptoren til at åbne sin ionkanal, hvorved Na+ ioner strømmer ind i den postsynaptiske nervecelle. 3) Dette medfører [af indadgående Na+-ioner]depolarisering af den postsynap­tiske nervecelles cellemembran. 4) Depolariseringen medfører fjernelse af Mg++ ioner, som har siddet og blokeret den postsynaptiske NMDA-[glutamat]receptor. 5) Ca++ (og Na+) strømmer nu ind via ionkanalen, som den postsynaptiske NMDA-[glutamat]receptor danner for disse ioner. (AMPA-[glutamat]receptorens ionkanal er derimod almindeligvis ikke gennemtrængelig for Ca++ ioner, fordi denne receptors mest almindelige underenhed, GluA2(=GluR2, GluR-B)-underenheden af AMPA-[glutamat]receptoren, er ændret ved hjælp af [fra A til I ]RNA-editering, hvorved [Gln;;Q]aminosyren ­glutamin er ændret til [Arg;;R]aminosyren arginin som følge af fra A til I baseændring, der opfattes som en AG baseudskiftning, så mRNA-strengens codon for aminosyren glutamin altså på et sted ændres til en codon for aminosyren arginin. 6) Det forøgede niveau af Ca++ i den postsynaptiske celle trigger opregulering af AMPA-receptorerne. 7) Denne opregulering af AMPA-receptorerne vil fremover betyde, at stimulering af disse postsynaptiske nerveceller vil få et længerevarende og forøget aktionspotentiale (ESPS), hvilket også kaldes LTP (long-term potentiation). 8) Det forøgede niveau af Ca++ i den postsynaptiske celle trigger også phosphorylering af et kinaseenzym CaMKII (Ca++/calmodulin-dependent protein kinase), som phosphorylerer AMPA-receptoren, som ­derved lettere lader ioner passere igennem denne receptors ion­kanal. Hyppig stimulering af den postsynaptiske nervecelle (high-frequency stimulation) medfører, at der dannes flere AMPA-receptorer – relativt i forhold til antallet af NMDA-receptorer. Man tænker sig lige­frem, at AMPA-receptorproteinerne flyttes fra nabosteder på dendritterne til synapse-områderne, samt at der bliver lavet flere af disse proteiner ved aflæsning af deres gener på DNA-strengen. I denne situation er AMPA-[glutamat]receptoren altså en ionkanal for kun Na+ og K+, (hvorimod den anden vigtige [glutamat]receptor-ionkanal i hjernen, som kaldes NMDA-[glutamat]receptoren, desuden også i tilgift tillader indstrømning af Ca++ ioner). – Både AMPA-[glutamat]receptoren og NMDA-[glutamat]­recep­toren har et ligevægtspotentiale (equilibrium potential) nær 0 milliVolt, fordi disse ionkanaler ikke er selektive [idet de både tillader Na+ og K+ at passere ionkanalen]. – Man mener, at forhindringen af, at AMPA-[glutamat]receptorer, der indeholder GluA2(=GluR2, GluR-B)-under­enheder, kan sende Ca++ ind i cellen ved receptor-stimulering, beskytter cellen mod giftvirkning (excitotoxicity). Det ville nemlig være giftigt for cellen, hvis der i for stort omfang blev sendt Ca++ ioner ind i cellen. –


HJERNEN:: HUKOMMELSEN:: HIPPOCAMPUS::

Har motion betydning for hukommelsesevnen?

Motion styrker hukommelsesevnen. Aerobic-motion hos personer på 55-80 år forøger deres hippocampus og forbedrer deres rumlige hukommelse. – Hippocampus kan svinde ind ved PTSD (posttraumatisk stress syndrom), skizofreni og dyb depression. Hos soldater fra Vietnamkrigen, som fik PTSD, så man, at op til 1/5 af hippocampus svandt væk.


HJERNEN:: HUKOMMELSEN:: HIPPOCAMPUS::

Har størrelsen af hippocampus betydning for evnen til at huske?

Der er sammenhæng mellem størrelsen af hippocampus og evnen til at huske. Under hukommelses­opgaver bliver hippocampus mindre aktiveret hos ældre mennesker end hos yngre mennesker. –


HJERNEN:: HUKOMMELSEN:: HIPPOCAMPUS::

Har størrelsen af hippocampus betydning for rumlig hukommelse?

Generelt gælder det, at jo større hippocampus er, jo større er evnen til rumlig hukommelse (spatial ­memory), også kaldet navigationsevnen. – Det er i en undersøgelse blevet vist, at taxichauffører, som ikke bruger GPS, har et hippocampus-­bagparti (posterior-delen af hippocampus), som er større end normalt. Studiet blev gjort på London-taxichauffører. Deres hippocampus-­forparti (anterior-del) var mindre end normalt, hvilket man dog ikke kunne se nogen negativ virkning ved. Hos blinde har man påvist det modsatte, dvs. større forparti og mindre bagparti af hippocampus. – Hippocampus-lignende hjerneområder i fugle, krybdyr og fisk er også involveret i rumlig ­kognition og rumlig hukommelse. Blæksprutter har god rumlig hukommelse, men måske er denne evne udviklet på anden måde, og kan have en anden evolutionær oprindelse hos disse dyr (bionyt.dk/ref/12598.asp). –


HJERNEN:: HUKOMMELSEN:: HIPPOCAMPUS::

Hvad er EPSP-størrelsen (excitatory postsynaptic potential)?

Calciumioner (Ca++), som kommer ind i den post­synaptiske nervecelle, udløser opregulering af de postsynaptiske AMPA-[glutamat]receptorer, hvilket resulterer i en længevarende forøgelse af EPSP-størrelsen (excitatory postsynaptic potential). Dette kan føre til long-term potentiation, (dvs. at vi f.eks. husker bedre). – Baggrunden for LTP, dvs. øget EPSP = excitatory post­synaptic potential, er altså en postsynaptisk ­opregulering af AMPA-[glutamat]receptorerne. Denne opregulering sker med hjælp for en række forskellige proteiner i den postsynaptiske celle. –


HJERNEN:: HUKOMMELSEN:: HIPPOCAMPUS::

Hvad er LTP (long-term-potentiation) af synapserne?

LTP er noget, som sker i huskende nerveceller. Hukommelsen benytter sig af LTP (long-term-potentiation) af synapserne. Dette begreb indebærer, at de postsynaptiske membraner kan forandres (dvs. udvise plasticity). En vigtig form for plasticity er en vedvarende øget amplitude (udsving) ved stimulering, hvilket er det, der kaldes LTP (long-term potentiation). Dette ses i hippocampus hos mus, som blot én gang har lært at undgå noget ubehageligt. – Dannelsen af LTP (long-term-potentiation) kræver: 1) præsynaptisk glutamat-frigivelse og 2) postsynaptisk depolarisation [af indadgående Na+-ioner]. – Man kan stimulere en præsynaptisk nervecelle til at frigive ­glutamat til synapsespalten, så glutamat-signalstoffet siver over til den postsynaptiske nervecelle og depolariserer denne. [Det vil sige, at membran-indersiden langs et kort stykke af cellemembranen får mindre negativ (eller mere positiv) ladning]. – I forsøg fremkalder man typisk et LTP (long-term-­potentiation), der medfører en “tetanus”-krampelignende 100 Hertz stimulering i 1 ­sekund, dvs. ca. 100 svingninger i alt (da 100 Hz = 100 svingninger pr. ­sekund). Når dette forsøg udføres på to celler, vil man se en vedvarende forøgelse af udsvinget (amplituden) af EPSP (excitatory postsynaptic potential [= stimulerende postsynaptisk potentiale]), hvilket ­antages at være det, der fysiologisk sker i en celle, som indlærer/­husker noget. – I nogle hippocampus-synapser har man i levende mus kunnet se LTP (long-term-potentiation) efter, at musen har lært at undgå noget ubehageligt (bionyt.dk/ref/12443.asp). Hippocampus-indlæringssystemer kan således studeres i dyr, ved at dyret lærer at undgå ­noget ubehageligt (inhibitory learning, passive avoidance ­learning). – Indlæring er afhængig af aktiviteten af den post-­synaptiske mGluR5-[glutamat]receptor. Dette ses bl.a. af, at der i rotter produceres ekstra ­meget mGluR5- receptorprotein (hyperexpression) i CA3-cellerne i hippocampus under short-term-potentiation samt i CA1-cellerne i hippocampus under LTP (long-term-potentiation). – En simpel forklaring på LTP (long-term potentiation) er, at glutamat bindes til postsynaptiske AMPA-[glutamat]receptorer og til postsynaptiske NMDA-[glutamat]receptorer. Ved denne binding åbner de postsynaptiske AMPA-[glutamat]receptorer sig, så natrium-ioner (Na+) strømmer ind i den postsynaptiske celle. Dette medfører en membran-depolarisering (dvs. ledningsevne-ændring i den post­synaptiske membran i nogle få millisekunder). Na+ strømmer ind, når ionkanalen åbnes, fordi der i udgangspunktet er overskud af Na+ uden for cellen. – Den underliggende fysiologiske årsag til forøgelse af størrelsen af det stimulerende EPSP (excitatory postsynaptic potential) er en opregulering af de postsynaptiske AMPA-[glutamat]receptorer i membranen. – Den post-synaptiske NMDA-[glutamat]receptor menes at være af stor betydning for evnen til indlæring. Indlæringsevnen svækkes nemlig ved hæmning af disse post-synaptiske NMDA-[glutamat]receptorer.


HJERNEN:: HUKOMMELSEN:: HIPPOCAMPUS::

Hvilken virkning har hippocampus på hukommelsen?

Hippocampus er et område, som findes i både højre og venstre side af hjernen. Man kan klare sig med en af siderne, viser en TV-udsendelse 3. oktober 2019 i DR1 hvor en ung pige fik fjernet hippocampus i den ene side af hjernen på grund af 2-3 daglige epilepsianfald (hvor hun bare sad og stirrede, og ikke kunne tale; ved operationen fjernedes også noget af tindingelappen; efter operationen holdt de epileptiske anfald helt op). Hippocampus spiller en vigtig rolle ved konsolidering af information fra korttidshukommelsen til langtidshukommelsen. – Hippocampus kræves for dannelsen af hukommelse og for erindringsevnen, men selve lagringen af det ­huskede sker især andre steder i hjernen. Ifølge en teori bliver hukommelse gemt og husket i hippocampus og overflyttet til neocortex under søvn. Dette kaldes totrins-hukommelsesteorien (two-stage memory theory), fordi erindringerne altså i det første trin tænkes lagret i hippocampus, og først i et næste trin bliver lagret et sted i neocortex. Hjernens neocortex er i størrelsesordenen 100 gange større i volumen end hippocampus. – Konsolideringen af det huskede vil over tid flyttes fra hippocampus til andre dele af hjernen, men evnen til at lære nye færdigheder (procedural memory, f.eks. at lære at spille et instrument eller lægge et puslespil) er hippocampus ikke involveret i. (Pigen i TV-udsendelsen som nævnes ovenfor, kunne spille klaver kort efter operationen, som hun havde kunnet før operationen). Visse former for ubevidst hukommelse ligger også andre steder i hjernens medial temporal lobe (midt-tindingelap). F.eks. kan man vise folk nogle ansigter, som de hævder aldrig at have set, men hvis de bliver bedt om at vælge, vælger de alligevel de ansigter, som de faktisk har set før.


HJERNEN:: HVID SUBSTANS::

Hvad er hjernens hvide substans?

Hjernens hvide substans er områder, der er rige på axoner med fedtskeder. Unormal udvikling af hjernens hvide substans kan påvises med MRI (magnetisk resonans-afbildning).


HJERNEN:: IMMUNCELLER::

Hvordan kommer immunceller ind i hjernen?

Man har undersøgt, hvordan immunceller kommer ind i hjernen. Hjernen kan modtage immunceller, som f.eks. er ­produceret i de store lårbensknogler, ­eller kan ­modtage immunceller, som dannes i knogle­marven af kraniets knogler. Et molekyle, som kaldes SDF-1 ­(stromal cell-­derived factor-1) holder immuncellerne væk, men hvis koncentrationen af dette stof falder, vandrer neutrofile lymfocytter til det område, hvor der synes at være opstået et problem (f.eks. et "slagtilfælde", stroke). Hvis problemet er i hjernen, er det ­­neutrofile immunceller fra ­kraniets knoglemarv, som ankommer – via kanaler, som forbinder ­kraniets knoglemarv med hjernehinden (dura). Dette repræsenterer en direkte genvej (shortcut) til stedet, og vejen går altså uden om blodkredsløbets kanaler. Det blev indtil 2018 anset for et dogme (= ufravigelig kendsgerning), at når knoglemarven aktiveres af inflammationssignaler, frigives immunceller til blodkredsløbet (bionyt.dk/ref/12585.asp). – Neutrofile immunceller er de første, som ankommer til en skade, og det er den immuncelletype (= hvide blodlegemer), der er flest af. De er især målrettet til at bekæmpe bakterier [f.eks. bakterie-meningitis, der kan være dødelig efter bare 12 timer med symptomer som pludselig høj feber, svær hovedpine, nakkestivhed, mental forvirring og evt. rød hud (rash)]. – De neutrofile immunceller gør dog ikke kun gode ting. De ødelægger blod/hjerne-barrieren, fremkalder ødem, protein-nedbrydning, oxidativt stress og at nerve­celler dør. [Man antager, at neutrofile immunceller kan medvirke til udvikling af Alzheimer-­demens, og at USA-præsident Ronald Reagans ­alzheimer-­demens (der var under udvikling under den sidste del af hans præsidentperiode) kan være blevet fremmet af et fald fra en hest, hvor han slog hovedet]. –


HJERNEN:: INOSIN::

Hvad baseparrer inosin med?

Inosin virker som ­guanosin og baseparrer derfor med cytosin (dvs. som om der var tale om base­parringen G:C). RNA-editeringsændring fra en A:U parring til en G:C parring (som følge af ADAR-enzymets RNA-editering) kan potentielt ændre det protein, som mRNA koder for.


HJERNEN:: INOSIN::

Hvilken virkning kan inosin i RNA medføre?

Undersøgelser har vist, at såkaldt I-RNA (dvs. RNA med mange gentagelser af I-U basepar) ­rekrutterer methylaser, der er involveret i dannelsen af "heterochromatin" [tætpakket DNA, hvis indvirkning på genreguleringen ikke er helt forstået], og at denne ­kemiske modifikation stærkt forstyrrer mikroRNA-målstederne.


HJERNEN:: INTRON-OMRÅDER::

Hvad er intron-områder?

Ved [DNARNA]transskription af DNA dannes et primærRNA (præ-mRNA, pre-mRNA), som ofte inde­holder exon-områder og ­intron-områder. ­Intron-områderne bortklippes i en RNA-splejsningsproces og indgår ikke i det endelige mRNA, som bruges til kodning af protein-strenge (aminosyre-kæder).


HJERNEN:: ION-RECEPTORER:: LÆGEMIDLER:: BIVIRKNINGER::

Hvilke bivirkninger har lægemidler mod ionotrope receptorer?

Lægemidler, som er rettet imod ionotropic receptorer, har nemlig talrige bivirkninger: Hæmning af ionotropic receptorer ved anvendelse af antagonistiske midler har bivirkninger, såsom hukommelsesproblemer, ­psykoser og "slagtilfælde" i hjernen (strokes). Disse bivirkninger skyldes måske, at ionotropic receptorer er vidt udbredte i hjernen, hvorimod metabotropic receptorer (se senere) er mere ujævnt og selektivt fordelt i hjernen.


HJERNEN:: KETAMIN::

Hvordan virker ketamin (ketamine)?

Lægemidlet ketamin (ketamine) er en hæmmer (en anta­gonist) af ionotropic NMDA-[glutamat]receptorer. Dette lægemiddel har en hurtig antidepressiv virkning. [De post-synaptiske mGluR5-[glutamat]receptorer har stærke koblinger til NMDA-[glutamat]receptorerne].


HJERNEN:: LEVERSYGDOM::

Hvad er gule øjne tegn på?

Gule øjne er tegn på leverpåvirkning som følge af f.eks. en virus-infektion (hepatitis). Nogle hepatitis-virus ­udnytter cellernes RNA-editeringsændrings-værktøj til egen fordel.


HJERNEN:: LOCUS COERULEUS:: FEJLFUNKTION::

Hvad kan fejlfunktion af hjerneområdet locus coeruleus medføre?

Man har en teori om, at fejlfunktion af locus coeruleus ligger til grund for lidelser, hvor sindstilstand og kognition mødes. Det er lidelser som depression, angst, opmærksomhedsforstyrrelse (disorders of attention) og forstyrrelse i behandling af information (information processing). – Man har f.eks. en teori om, at mangel på noradrenalin (=norepinefrin) ligger til grund for problemer med at koncentrere sig, dårlig arbejdshukommelse, langsom tænkning, træthed, reduktion af personens fysiske bevægelser (psychomotor retardation) omfattende bl.a. tale og affekt, hvilket ses tydeligst hos mennesker i dyb depression, men i øvrigt ses i forbindelse med skizofreni, spiseforstyrrelser, angstlidelser, Parkinsons sygdom, fejldosering af medicin eller alkohol/medicin-blanding. – Eksempler kan være: Personen har det svært med at klæde sig på, tage et brusebad, rede håret, lave mad, børste tænder, lave motion, gå op af trapper, komme ud af sengen, vaske op, ringe tilbage på telefonopkald, købe ind, klare sine børns behov, overkomme skolearbejde eller arbejde, lave en indkøbsliste, holde regnskab, beslutte sig. – Ved skizofreni kan sådanne perioder skifte med aktive, energiske perioder. Det samme, men på en anden måde, ses ved bipolær lidelse. – Manglende opmærksomhed og problemer med kogni­tion ses også ved ADD (attention deficit disorder) [glemsomhed, distraktion, manglende organisering] og Alzheimers sygdom [langsom demens-udvikling]. –


HJERNEN:: LOCUS COERULEUS:: VIRKNING::

Hvilke egenskaber er knyttet til hjerneområdet locus coeruleus?

Hjerneområdet Locus coeruleus ["køruleus-­stedet"] bestemmer, om vi skal koncentrere os om omgivelserne, eller om vi skal sætte fokus på vores indre miljø. Det hjælper os til at prioritere mellem de signaler, vi modtager, således at vi kun foku­serer på nogle af dem (måske de vigtigste i situa­tionen, eller måske noget irrelevant). Vi kan f.eks. ­enten reagere på en ydre trussel, eller på den følelse af smerte, som vores krop signalerer. Vi vil kun lære og huske det, som vi prioriterer at være opmærksom på. De fleste noradrenalin-nerveceller findes i et hjerne­området hjerneområdet locus coeruleus.


HJERNEN:: MAO-ENZYMER:: PLACERING::

Hvor i cellen findes MAO-enzymerne?

MAO-enzymer findes i ­mitokondrierne i den præsynaptiske nervecelle mv.


HJERNEN:: MAO-INHIBITORER::

Hvordan virker MAO-inhibitorer?

Monoamin-oxidase-hæmmer (MAO-inhibitor) virker som antidepressivt middel ved (ifølge teorien) at stoppe MAO-enzymets nedbrydning af signalstof. Bruges ved depression [i form af isocarboxazid (risiko for at blodtrykket øges kraftigt) eller "selektiv MAO-A hæmmer": moclo­bemid (handels­navn: Moclostad), der er uden blodtrykstigning-risiko]. Parkinsons sygdom kan behandles med MAO-B-hæmmere (rasagilin, safinamid og selegilin), der hæmmer nedbrydningen af dopamin i hjernen, og ­dermed øger mængden af dette signalstof til hjernecellerne ved Parkinsons sygdom. – MAO-hæmmere bør om muligt undgås under bedøvelse, hvor det kan give alvorlig blodtryksfald og hæmme hjerne­funktioner. Er også rapporteret at kunne give livsfarlige interaktioner (høj feber, stivhed) efter injektion af petidin eller adrenalin. – Der findes mange typer af antidepressiv medicin, som blandt andet inddeles ud fra lægemidlernes virkning på særlige signalstoffer i hjernen, især serotonin og nor­adrenalin.


HJERNEN:: MENINGITIS::

Hvordan kan meningitis identificeres?

I et studie fandt man blandt meningitis-smittede personer, at de havde unormale tal for mindst en af disse tre forhold: 1) antallet af neutrofile celler, 2) ­antallet af umodne neutro­file celler (band neutrophils) ­eller ­3) unormale tal for forholdet mellem umodne og ­modne neutrofile celler (segmented neutrophils). Hvis et af disse tre tal var uden for et normalområde, kunne det skyldes meningitis (bionyt.dk/ref/12586.asp). Men hvis man kun (som man ofte gør) baserede analyserne på ­totaltallet af hvide blodlegemer, ville 1/3 af patienterne blive erklæret raske, selv om de faktisk havde en akut meningitis-infektion. – Børn med feber viser ikke altid tydelige symptomer på meningokok-infektion.


HJERNEN:: MENTALE SYGDOMME::

Hvordan klassificeres mentale sygdomme?

National Institute of Mental Health (USA) har eta­bleret et projekt, hvor man vil forsøge at klassificere mentale sygdomme på grundlag af neurobiologiske målinger – naturligvis kombineret med observerbar adfærd hos patienten. Projektet har fået navnet The ­Research Domain Criteria. Baggrunden er, at den hidtidige klassificering af disse hjernesygdomme blev fastlagt før neurovidenskaben udvikledes. – Projektet beskriver fem systemer, heriblandt noget, som man kalder "negative valence ­system", og som ­menes at passe på mGluR5-[glutamat]receptorens involvering: Øget aktivitet af mGluR5-[glutamat]receptoren er ifølge forskerne ­associeret med frygt, tab, trussel og frustreret ikke-belønning, og disse symptomer kan formentlig modvirkes ved at hæmme aktiviteten af den post-synaptiske mGluR5-[glutamat]receptor, foreslår forskerne. Man håber på, at lægemidler, der virker bremsende (antagonistisk) på mGluR5-[glutamat]receptoren, vil kunne dæmpe sygelig angst.


HJERNEN:: METABOTROPE RECEPTORER::

Finder der præsynaptiske mGluR5-[glutamat]receptorer?

mGluR5-[glutamat]receptorer findes ikke kun post-synaptisk (dvs. efter synapsespalten), men også præ-­synaptisk (dvs. i cellen før synapsespalten). Sådanne præ-synaptiske mGluR5-[glutamat]receptorer medvirker til synaptisk plasticity og til ændringer af den neurale stimulering (excitability) og opretholdelse af en balance-tilstand (homeostasis).


HJERNEN:: METABOTROPE RECEPTORER::

Hvad er den hurtigste receptor – metabotropic [glutamat]receptorer eller ionotropic glutamat-receptorer?

Modsætningen til metabotropic receptorer er den hurtige og ­direkte virknings­mekanisme ved [ionkanal]ionotropic glutamat-receptorerne]. –


HJERNEN:: METABOTROPE RECEPTORER::

Hvad er metabotrope receptorer?

Betegnelsen metabotropic er fordi den tilhører gruppen af G-protein-koblede ­receptorer, som er den største superfamilie af receptorer, som findes i cellemembraner. (Lægemidler er ofte rettet mod G-protein-koblede ­receptorer).


HJERNEN:: METABOTROPE RECEPTORER::

Hvad er metabotrope receptorer?

Man har længe studeret glutamat-signalstoffets aktivering af receptorer, men man har især fokuseret på den type postsynaptiske receptorer, der har ionkanal-funktion [de såkaldte ionotropic glutamat-receptorer]. – Først i det seneste årti har man fået analysemetoder, såsom PET-scanning [positron-emission-tomography] og andre billeddannende teknikker, hvormed man kan studere de såkaldte metabotropic glutamat-receptorer i mennesket, bl.a. mGluR5-aktiviteten. – I dag kan man lave billeder af receptorer og transmitterstoffer. PET-billeder kan bruges til at se, hvor receptorerne sidder, hvor mange receptorer, der er på et sted, og hvordan receptorerne fungerer. – Det kræver radioaktivt mærkede stoffer, der kan finde receptorerne. Sådanne stoffer kaldes receptor ­ligands eller tracers. Scanneren opfanger gammastråler, som udsendes af en tracer, der er landet på en receptor. – De fleste tidligere studier udførtes på dyr, men den nye teknik muliggør studier på mennesker. Metoden er ikke-invasiv, men personen skal optage en tracer i kroppen. I Schweiz har man udviklet en PET-­tracer kaldet 11C-ABP688, der kan finde mGluR5-[glutamat]receptorerne, og som kan bruges i mennesker. De første studier med denne PET-tracer blev publiceret i 2006. Resultaterne var sammenlignelige med tidligere resultater fra studier af rotter. – I nyere studier har man sammenlignet raske mennesker med mennesker, der var psykiatriske patienter. Man kan f.eks. se, hvor tæt mGluR5-[glutamat]receptorerne sidder i forskellige hjerneområder hos de to grupper. PET-scanningen viser, om der er unormale receptor-niveauer, og kan derved udpege de receptorer, som det kunne være relevant at påvirke med lægemidler. – Man ved imidlertid ikke, om høj tæthed af receptorerne fører til høj transmitter-aktivitet – eller om høj tæthed af receptorerne er en (kompensatorisk) følge af lav transmitter-aktivitet.


HJERNEN:: METABOTROPE RECEPTORER::

Hvad er mGluR?

mGlu-[glutamat]receptorer betegnes også mGluR (m = metabo­tropic).


HJERNEN:: METABOTROPE RECEPTORER::

Hvad er modsætningen til metabotropic receptorer?

Modsætningen til metabotropic receptorer er den hurtige og ­direkte virknings­mekanisme ved [ionkanal]ionotropic glutamat-receptorerne]. –


HJERNEN:: METABOTROPE RECEPTORER::

Hvor tidligt i fosterudviklingen kan mGluR5-[glutamat]receptorer påvises?

Under fosterudviklingen kan mGluR5-aktivitet påvises fra 9. graviditetsuge. I unge dyr er mGluR5-aktiviteten meget højere end i voksne dyr. Dette tyder på, at man ved tidlig påvirkning af mGluR5-[glutamat]receptoren muligvis ville kunne forhindre udvikling af visse fejlfunktioner i hjernen.


HJERNEN:: METABOTROPE RECEPTORER::

Hvordan inddeles mGlu-[glutamat]receptorerne i grupper?

mGlu-[glutamat]receptorerne findes i tre typer (gruppe I, II og III). Signal-egenskaberne er forskellige i de tre ­typer. Den post-synaptiske mGluR5-[glutamat]receptor tilhører gruppe I af metabotropic glutamat-receptorer, og denne receptor er især excitatorisk (dvs. nervesignal-stimulerende). Men der er tegn på, at mGluR5-­aktivering kan øge de hæmmende GABA-signalveje, navnlig i NAc (nucleus accumbens). Den post-synaptiske mGluR5-[glutamat]receptor kan derfor både ­direkte fremme og indirekte hæmme hjerne­aktiviteter. –


HJERNEN:: METABOTROPE RECEPTORER::

Hvordan ændres mGluR5-[glutamat]receptorens molekyle når glutamat lander på mGluR5-[glutamat]receptoren?

Molekylformen af den post-synaptiske mGluR5-[glutamat]receptor bliver ændret ved aktiveringen af receptoren, hvorved recep­toren bliver i stand til at igangsætte en cellesignaleringsproces. Den post-synaptiske mGluR5-[glutamat]receptor består af to molekyler (der danner en dimer). Disse to molekyler rykker tættere sammen, når receptoren aktiveres. Når man kender strukturen præcis, kan man ofte finde nye lægemidler ved structure-guided drug discovery (bionyt.dk/ref/12441.asp). De post-synaptiske mGluR5-[glutamat]receptorer har stærke koblinger til NMDA-[glutamat]receptorerne.


HJERNEN:: METABOTROPE RECEPTORER::

Man metabotrope receptorer være mål for lægemidler?

Lægemidler, der er rettet mod metabotropic glutamat-gruppe I receptorer, er blandt de mest lovende lægemidler, der for tiden er under udvikling mod psykiatriske lidelser og tilstande, såsom angst, ­humørsvingninger, afhængighed (addiction), misbrug eller vanedannende problemer samt problemer med indlæring, social funktion osv.


HJERNEN:: MITOKONDRIER::

Hvor stammer mitokondrier fra?

De celle-organeller, som kaldes mitokondrier, har ­deres eget genom. De er nemlig oprindelig rester af indfangne bakterielignende organismer. Mitokondrier var engang selvstændige organismer.


HJERNEN:: MONOAMIN:: RECEPTOR::

Hvad er monoamin-hypotesen om gen-ekspression?

Monoamin-hypotesen om gen-ekspression er en teori, hvor man tænker sig, at selv om mængden af signalstoffer, og antallet af ­receptorer er normalt, går der noget galt på vejen ­videre frem, altså undervejs fra at signalstoffet er landet på receptoren til at dette udløser en eller anden ­reaktion i modtagercellen. F.eks. kunne fejlen være ved et sekundært meddelelses-stof, som medfører dannelse af faktorer (transskriptions-faktorer), som påvirker, hvordan visse gener bliver aflæst. – En mulig kandidat hertil er genet for en vækstfaktor for nerveceller, som kaldes BDNF (brain-derived neuro­trophic factor). Dette protein støtter under normale forhold nervecellerne, men stress hæmmer dannelsen af BDNF. Derved kan værdifulde nerveceller i hippocampus dø. Måske kan dette efterfølgende medføre depression, evt. med udvikling af stadig flere ­depressive episoder, og stadig vanskeligere at behandle. Man kunne derfor tænke sig, at antidepressive midler virker ved at aktivere genet for BDNF.


HJERNEN:: MONOAMIN::

Hvilke signalstoffer kan VMAT1-[monoamin]transportproteinet transportere ?

– VMAT1-[monoamin]transportprotein i kirtelceller kan transportere dopamin, serotonin og noradrenalin (=norepinefrin, norepinephrin), men ikke histamin. Det lignende VMAT2-[monoamin]transportproteinet kan transportere dopamin, serotonin, histamin og nor­epinefrin (= noradrenalin).


HJERNEN:: MONOAMIN::

Hvilke signalstoffer kan VMAT2-[monoamin]transportproteinet transportere ?

VMAT2-[monoamin]transportproteinet kan transportere dopamin, serotonin, histamin og nor­epinefrin (= noradrenalin). – Det lignende VMAT1-[monoamin]transportprotein i kirtelceller kan transportere dopamin, serotonin og noradrenalin (=norepinefrin, norepinephrin), men ikke histamin. –


HJERNEN:: MONOAMINER::

Hvad er monoaminer?

Hjernens monoaminer er dels indol-aminet serotonin (=5HT), og dels catechol-aminerne dopamin (DA) og noradrenalin (=norepinefrin, NA eller NE). – –


HJERNEN:: MOTION:: VIRKNINGER::

Hvilket virkning har motion på vores hjerne?

Søg efter denne video på Internettet: youtube BHY0FxzoKZE (bionyt.dk/ref/12625.asp). I den video får du at vide, at pandelappen (prefrontal cortex) er vigtig for beslutningstagen, evne til fokusering, ­opmærksomhed og din personlighed. Hver af tindinge-lapperne (temporal lobe i højre og venstre side af hovedet) har dybt nede et område, som kaldes hippocampus, som er afgørende for dannelsen af langtidshukommelsen for fakta og begivenheder. I videoen fortæller en hippocampus-forsker om, hvordan hun opdagede, at motion er den vigtigste ting, man kan gøre for sin hjerne. Motion har straks-virkning på hjernen ved at øge niveauet af neurotransmittere, såsom dopamin, serotonin og noradrenalin (=norepinefrin), hvilket straks øger humøret, evnen til at skifte opmærksomhed og fokusere sin opmærksomhed, og denne forbedrede evne vil holde sig i mindst to timer. En enkelt motionstime vil også forbedre din reaktionstid, så du hurtigere vil gribe noget, som du er ved at tabe. Men ved motion ½ time 3-4 gange om ugen i et omfang, så du får pulsen op, vil ændre din hjernes anatomi, fysiologi og funktion og have langtids­virkninger på hjernen. -Hippocampus producerer helt nye hjerneceller, som faktisk øger volumenet af hippocampus samt forbedrer langtidshukommelsen. Virkningen af jævnlig motion over lang tid er desuden en forbedret funktion i pande­lappen (prefrontal cortex), som giver bedre evne til at fokusere og holde sin opmærksomhed på noget. Men motion virker også beskyttende på hjernen. -Man kan tænke på hjernen som en muskel: Jo mere den bruges, jo større og stærkere bliver den; dette gælder for hippocampus og pandelappen, hvilket er vigtigt, fordi det er de to områder i hjernen, som er mest udsatte for neurodegenerative sygdomme, såsom demens og Alzheimer, og for aldersbetinget, normal svækkelse af de kognitive evner (dvs. evnen til at tænke mv.). Vi kan ikke undgå, at degeneration af hjernen vil ske med tiden, men med en større pandelap og større hippocampus vil det tage længere tid for disse svækkelser at udvikle sig til et niveau, hvor det påvirker dig i hverdagen.


HJERNEN:: MÆSLINGER::

Man mæslinger kan være en dødelig virussygdom?

Mæslinger kan være dødeligt. Mæslinge­epidemier kan undgås ved såkaldt flok-­immunitet (dvs. ved vaccination af alle bortset fra babyer og mennesker med en immun­defekt).


HJERNEN:: MÆSLINGEVIRUS::

Hvilken gavn har man af vaccine mod mæslingevirus?

Før vaccinen mod mæslingevirus blev opfundet, fik næsten alle mennesker mæslinger. Man skønner, at mæslingevaccinen forhindrer 1 million dødsfald om året i verden. Før vaccinen blev indført i 1963 døde dog endnu flere. Man vurderer, at der dengang årligt døde 2,6 millioner af at være blevet smittet med mæslinger (bionyt.dk/ref/12614.asp, -12420.asp). –


HJERNEN:: MÆSLINGEVIRUS::

Hvor mange skal vaccineres mod mæslinger for at befolkningen er beskyttet?

Vaccination mod mæslinger gives i to doser. I 2011 medførte ét tilfælde af mæslinger i Quebec (Canada) [en skoleelev, som havde fået den første, men ikke nr. 2 dosis af mæslingevaccination], at 678 personer blev smittet med mæslinger. Man var tæt på grænsen for en epidemi uden for kontrol. – Dette tyder på, at når 3-5% af befolkningen ikke er vaccineret, kan den højere ­risiko for at blive smittet blandt de, der kun har fået én af de to vaccinedoser, skubbe smittespredning i retning mod et kritisk vippepunkt, som kan starte en epidemi uden for kontrol. – Da virusset er ekstremt smitsomt, ville det kræve, at 95%-98% af befolkningen er fuldt vaccinerede, hvis man skulle kunne undgå udbrud af mæslinger. – Den effektive bekæmpelse af mæslinger har fået folk til at føle, at denne sygdom nu ikke er relevant at tage sig af i dag. Successen har skabt apati og mistro mod nødvendigheden af vaccinen. Dette har medført, at mæslinge-sygdommen er blevet hyppigere i de seneste år. 98 lande i verden havde flere udbrud af mæslingesygdommen i 2018 end i året før. – Vaccinen mod mæslinger er ikke kun vigtig for at undgå sygdommen. Mæslinger svækker immunforsvaret og synes at hæmme kroppens immunhukommelsesevne, så kroppen i flere år efter smitten glemmer, hvordan den skal bekæmpe andre infektioner, som immunforsvaret ellers ­allerede havde lært at modstå. – I udsatte lande betød indførslen af ­vaccinationer mod mæslinger 50-90% reduktion af ­andre ­infektioner, ­såsom lunge­infektioner og diarré. Man skønner, at halvdelen af de dødelige infektioner hos børn i ikke-vaccinerede populationer, kan forklares med ikke-mæslinge infektioner, som opstår efter en mæslinge­infektion, altså fordi immunsystemet er blevet svækket af den forudgående mæslingesygdom. I fattige eller underudviklede lande vil i størrelsesordenen 1 ud af 50 eller 1 ud af 100, der smittes med mæslinger, dø af den ledsagende svækkelse af immunsystemet. –


HJERNEN:: MÆSLINGEVIRUS::

Hvor mange smittes med mæslingevirus?

Mæslingevirus smitter over 10 mill. mennesker årligt, måske 25 millioner.


HJERNEN:: MÆSLINGEVIRUS::

Hvor smitsomt er mæslingevirus?

Mæslinge­virus er et af de mest smitsomme virus, man kender. Virusset kan forblive i smittefarlig form i luften i to timer efter, at en inficeret person har gået gennem rummet. Denne inficerede person kan smitte andre, selv om personen endnu ikke selv er blevet syg.


HJERNEN:: MÆSLINGEVIRUS::

Hvordan formeres mæslingevirus?

Mæslingevirusset udvikles i begyndelsen af infektionen i immunsystemets hukommelsesceller. Senere i infektionen invaderer mæslingevirusset cellerne i slimhinderne i lungerne og næsen, hvorfra virusset let kan spredes til luften og inficere andre mennesker. – Ved at mæslingevirusset i starten inficerer immunsystemets hukommelsesceller, får dette kroppens immunforsvar til at dræbe deres ­inficerede kollegaer, altså de inficerede immunhukommelsesceller, hvis disse ikke allerede er blevet dræbt af virus­angrebet.


HJERNEN:: MÆSLINGEVIRUS::

Hvordan vaccineres mod mæslinger?

Vaccination mod mæslinger gives i to doser. I 2011 medførte ét tilfælde af mæslinger i Quebec (Canada) [en skoleelev, som havde fået den første, men ikke nr. 2 dosis af mæslingevaccination], at 678 personer blev smittet med mæslinger. Man var tæt på grænsen for en epidemi uden for kontrol. – Dette tyder på, at når 3-5% af befolkningen ikke er vaccineret, kan den højere ­risiko for at blive smittet blandt de, der kun har fået én af de to vaccinedoser, skubbe smittespredning i retning mod et kritisk vippepunkt, som kan starte en epidemi uden for kontrol. –


HJERNEN:: MÆSLINGEVIRUS::

Kan mæslingevirus være dødelig?

Ud over den direkte risiko hos særligt følsomme personer, og den indirekte risiko for andre infektioner, kan infek­tion med mæslingevirus føre til en fremad­skridende og dødelig, neuro­degenerativ komplikation, som kaldes SSPE (subacute sclerosing pan-encephalitis). Denne tilstand opstår, hvis virusset er kronisk til stede i centralnervesystemet. SSPE-sygdommen forekommer hos 4 – 11 (18*) pr. 100.000 mæslingeinfektioner. (*Risikoen for spædbørn under 2 år). – SSPE-sygdommen er en hjernesygdom, som er baseret på hypermutationer (dvs. meget omfattende genetiske ændringer) af mæslingevirussets genom, katalyseret af enzymer fra værtscellen, som udfører RNA-editeringsændringer (fra A til I og UC). –


HJERNEN:: NERVE:: MYELIN-SKEDER::

Hvad er myelin-skeder?

I kroppens nerver (dvs. de "perifere" nerver) dannes myelin-skederne af gliaceller, der kaldes Schwann-­celler. (De små partier mellem Schwann-cellerne kaldes ranvierske indsnøringer (nodes of Ranvier), som aktionspotentialet hopper mellem). I hjernen dannes myelinskederne af celler, som kaldes oligodendrocytter.


HJERNEN:: NERVE:: MYELIN-SKEDER::

Hvad er ranvierske indsnøringer?

I kroppens nerver (dvs. de "perifere" nerver) dannes myelin-skederne af gliaceller, der kaldes Schwann-­celler. (De små partier mellem Schwann-cellerne kaldes ranvierske indsnøringer (nodes of Ranvier), som aktionspotentialet hopper mellem). I hjernen dannes myelinskederne af celler, som kaldes oligodendrocytter.


HJERNEN:: NERVE:: MYELIN-SKEDER::

Hvad er Schwann-­celler?

I kroppens nerver (dvs. de "perifere" nerver) dannes myelin-skederne af gliaceller, der kaldes Schwann-­celler. (De små partier mellem Schwann-cellerne kaldes ranvierske indsnøringer (nodes of Ranvier), som aktionspotentialet hopper mellem). I hjernen dannes myelinskederne af celler, som kaldes oligodendrocytter.


HJERNEN:: NERVE:: MYELIN-SKEDER::

Hvilke celler i hjernen danner myelin-skeder?

I kroppens nerver (dvs. de "perifere" nerver) dannes myelin-skederne af gliaceller, der kaldes Schwann-­celler. (De små partier mellem Schwann-cellerne kaldes ranvierske indsnøringer (nodes of Ranvier), som aktionspotentialet hopper mellem). I hjernen dannes myelinskederne af celler, som kaldes oligodendrocytter.


HJERNEN:: NERVE:: MYELIN-SKEDER::

Hvilke celler i kroppen danner myelin-skeder omkring de lange kropsnerver?

I kroppens nerver (dvs. de "perifere" nerver) dannes myelin-skederne af gliaceller, der kaldes Schwann-­celler. (De små partier mellem Schwann-cellerne kaldes ranvierske indsnøringer (nodes of Ranvier), som aktionspotentialet hopper mellem). I hjernen dannes myelinskederne af celler, som kaldes oligodendrocytter.


HJERNEN:: NERVESIGNAL:: AKTIONSPOTENTIAL::

Hvad er et aktionspotentiale?

Hvis stimuleringen på ydersiden imidlertid er stor nok til at bringe membranpotentialet på et sted i celle­membranen i neuronen op (fra hvile-membranpotentialet på minus 70 mV) til en grænse­værdi på minus 55 mV eller højere, udløser dette et ­såkaldt aktions­potentiale på stedet. Dette opstår typisk for enden af en kegleformet dannelse på nervecellens celle­legeme (soma), hvor axonet udspringer fra nervecellens krop. (Dette udsprings-­konus, axon ­hillock, er et lille bjerg på cellekroppen). Det er det sidste sted på soma, hvor membran­potentialer, der fremkaldes af de synaptiske input, bliver opsummeret, før de videreføres til axonet, hvorefter der kan etableres et aktionspotentiale, som bevæger sig ned ad axonet mod de forgrenede axon-terminaler, hvor der er synapser til næste celle i rækken af nerveceller, som stimuleres.


HJERNEN:: NERVESIGNAL:: AKTIONSPOTENTIALE::

Hvor mange millivolt er aktionspotentialet?

Aktionspotentialet (dvs. grænseværdien, hvor et nervesignal udløses) er ved ca. 55 milliVolt forskel i elektrisk spænding mellem ydersiden og indersiden af cellemembranen. Når det sker, åbner en natriumkanal, så de positive natrium-ioner kan strømme ind i cellen, hvorved spæn- dingsforskellen udlignes – den depolariseres (i en kort tid). Figur side 15 på 2 . spalte.


HJERNEN:: NERVESIGNAL:: FORSINKELSEN::

Hvad skyldes forsinkelsen når en nervecelle signaler til nabonervecellen?

Efter at en nervecelle har transporteret et nervesignal frem til synapsen, sker der en forsinkelse, fordi signalet skal ændres til et kemisk transmittersignal, der skal opfanges af en receptor på den postsynaptiske celle. Man antog længe, at forsinkelsen ved synapsen kun bestemmes af receptorerne på den postsynaptiske nerve­celle. Men det har vist sig, at antallet af transmitterstoffer i vesikel-blærerne i den præsynaptiske nervecelle – samt vesiklernes størrelse – også har betydning for signaloverførsels­hastigheden (den såkaldte quantal size, som er et begreb, der stammer fra, at man tidligere antog, at antallet af transmitter-molekyler pr. vesikel er konstant – og dette blev betegnet et "quantum"). – Man har også troet, at receptorerne i de postsynap­tiske nerveceller var så følsomme, at de altid blev mættet med transmitterstof. I så fald ville antallet af frigjorte transmitterstoffer jo ikke betyde noget. Men det har vist sig, at det er en forkert antagelse. Receptorerne bliver ikke alle mættet, og antallet af transmitter-molekyler har derfor en betydning. – Studier har altså vist, at postsynapse-receptorer ikke mættes med signalstof. Det gælder f.eks. for glutamat: – De ikke-så-følsomme AMPA-[glutamat]receptorer (der altså har lav affinitet) bliver ikke mættet med ­glutamat-transmitterstof. – De mere følsomme NMDA-[glutamat]receptorer (der altså har høj affinitet) bliver heller ikke mættet med glutamat-transmitterstof. – ­Dette skyldes, at det frigjorte glutamat meget hurtigt fjernes igen, ­således at glutamat-signalmolekylerne kun når at ­aktivere nogle af [glutamat]receptorerne og altså ikke alle [glutamat]receptorerne.


HJERNEN:: NERVESIGNAL:: GLUTAMAT:: EAAT2::

Hvilke sygdomme kan mangel på EAAT2-[glutamat]transportproteiner medføre?

Tab af EAAT2-[glutamat]transportproteiner mistænkes at kunne være forbundet med Alzheimers demens, Huntintons sygdom, Parkinsons sygdom og andre neurodegenerative sygdomme. Tab af EAAT2-[gluta­mat]transportproteiner betyder, at glutamat ikke fjernes hurtigt nok fra synapsespalten, hvorved den postsynaptiske nervecelle overaktiveres .


HJERNEN:: NERVESIGNAL:: GLUTAMAT:: GENANVENDELSE::

Bliver signalstoffet glutamat genanvendt?

Det optagne glutamat genanvendes. Det ændres dog midlertidigt til glutamin og bringes først senere tilbage til den præsynaptiske nervecelles vesikler, hvor det igen oplagres som glutamat. Dette kaldes glutamat-glutamin-­cyklussen. – Det er hjælpeceller i form af astrocytter, som ­optager det frigjorte glutamat meget hurtigt. I astrocyt-cellen bliver det optagne glutamat ­omdannet til glutamin af enzymet glutamin-synthetase. Senere flyttes dette glutamin tilbage til den præsynaptiske nervecelle, hvor det ændres tilbage til glutamat af enzymet glutaminase.


HJERNEN:: NERVESIGNAL:: GLUTAMAT:: GENANVENDELSE::

Hvad er glutamat-glutamin-cyklus?

Det optagne glutamat genanvendes. Det ændres dog midlertidigt til glutamin og bringes først senere tilbage til den præsynaptiske nervecelles vesikler, hvor det igen oplagres som glutamat. Dette kaldes glutamat-glutamin-­cyklussen. – Det er hjælpeceller i form af astrocytter, som ­optager det frigjorte glutamat meget hurtigt. I astrocyt-cellen bliver det optagne glutamat ­omdannet til glutamin af enzymet glutamin-synthetase. Senere flyttes dette glutamin tilbage til den præsynaptiske nervecelle, hvor det ændres tilbage til glutamat af enzymet glutaminase.


HJERNEN:: NERVESIGNAL:: GLUTAMAT:: GENANVENDELSE::

Hvordan er glutamat-glutamin-cyklus udviklet i evolutionen?

Denne komplicerede glutamat-glutamin-cyklus er måske opstået i leveren eller nyrerne, og så atter brugt ved nervesystemets udvikling. Leverceller danner nemlig også enzymerne glutaminase og glutamin-synthetase, omend disse enzymer bruges til andre ting i leveren: – [Leveren har periportal-celler (dvs. celler omkring leverens store blodåre), der danner glutaminase, som opfanger ­ammonium fra glutamin og sender det ind i urinstof-­cyklussen; leverens peri­venøse celler (dvs. celler omkring leverens vener) opfanger det ammonium, som periportal-levercellerne ikke fik sendt ind i urinstof-cyklussen, og indbygger dette nitrogen i glutamin igen ved hjælp af ­enzymet glutamin-synthetase. – De ­perivenøse celler (dvs. celler omkring leverens vener) ligner astrocytterne, der som hjælpeceller i hjernen laver ­glutamat om til glutamin ved hjælp af glutamin-synthetase. Periportal-levercellerne ligner nervecellerne, som producerer glutaminase-enzymet, som de bruger til at lave glutamat]. – Ved sygdomme, hvor leveren svigter (bl.a. Grøn Fluesvamp forgiftning) kan folk dø af ­afledt svigt af hjernefunktioner, og dette skyldes måske netop, at der på grund af leversvigt kommer ubalance i dette glutamat-system i hjernen (bionyt.dk/ref/12456.asp). (Se BioNyt nr. 168 – tema om Grøn Fluesvamp forgiftning).


HJERNEN:: NERVESIGNAL:: GLUTAMAT-RECEPTORER::

Hvilke receptorer kan opfange signal fra signalstoffet glutamat?

Ved synapser, som bruger glutamat som signalstof, kan der på den postsynaptiske nervecelle sidde ­flere forskellige receptorer, som aktiveres af det frigivne glutamat. Disse [glutamat]receptorer har navne som AMPA, NMDA samt tillige den post-synaptiske mGluR5-[glutamat]receptor.


HJERNEN:: NERVESIGNAL:: GLUTAMAT-RECEPTORER::

Hvilken virkning har mGluR5-[glutamat]receptor på NMDA-[glutamat]receptoren ?

Den post-synaptisk placerede mGluR5-[glutamat]receptor har regulerende (nemlig fremmende) indflydelse på NMDA-[glutamat]receptoren. – Det kan tænkes, at positiv ændring af den post-synaptiske mGluR5-[glutamat]receptor vil kunne bruges som en ­behandlingsstrategi mod en for lav funktion af NMDA-[glutamat]receptoren, såsom ved skizofreni (bionyt.dk/ref/12459.asp).


HJERNEN:: NERVESIGNAL:: HVILEPOTENTIALE::

Hvad genopretter hvilepotentialet?

Figur side15 på 1 . spalte – Hvis depolarisering (indstrømmende positive ioner) ikke når over grænseværdien for et aktionspotentiale, vil ­hvile-membranpotentialet genoprettes af natrium/kalium-pumpen.


HJERNEN:: NERVESIGNAL:: HVILEPOTENTIALET::

Hvad er hvile-membranpotentialet?

Hvile-membranpotentialet tæt omkring cellemembranen er det punkt, hvor der er opnået elektro­kemisk ligevægt (equilibrium), dvs. under hensyn til både koncentra­tionen af de forskellige ioner, og disse ioners elektriske ladning. (Når der f.eks. flyttes 3 Na+ ioner til ydersiden, får indersiden 3 færre natrium-atomer, men også 3 færre positive ioner).


HJERNEN:: NERVESIGNAL:: HVILEPOTENTIALET::

Hvor mange milliVolt er hvilepotentialet?

I hviletilstanden (dvs. når der ikke sendes en nerveimpuls) er membranpotentialet på ca. minus 70 milliVolt. Det betyder, at indersiden af cellemembranen er ca. 70 milliVolt mindre positiv end ydersiden. Både den kemiske gradient og den elektriske gradient bidrager til eta­bleringen af dette hvilepotentiale på ca. -70mV. Dette er situationen nær hver side af membranen. Derimod er væsken som helhed på hver side af cellemembranen dog elektrisk neutral.


HJERNEN:: NERVESIGNAL:: HYPERPOLARISERING::

Hvad er hyperpolarisering?

Cellemembranen bliver for en kort periode hyper-­polariseret (hyperpolarized) – fordi kaliumion-kanalen er langsom til at lukke. Det vil sige, at membran­potentialet bliver mere negativt end ved hvile-membranpotentialet på -70 mV. Under denne hyperpolarisering lukker kaliumion-kanalen.


HJERNEN:: NERVESIGNAL:: IONER::

Hvordan er koncentrationen af ioner når nervecellen ikke sender et nervesignal?

Når nervecellen ikke sender et nervesignal, siger man, at den er i et hvilestadie. I denne tilstand er koncentrationen af natrium-ioner (Na+) normalt højere uden for nervecellen i forhold til indersiden af cellemembranen. Det omvendte er tilfældet med kalium-ionerne (K+), idet deres koncentration er højest på indersiden [memo: nat, kerne]. Dette skaber en kemisk gradient på tværs af nervecellens cellemembran for disse to ioner.


HJERNEN:: NERVESIGNAL:: IONKANALER::

Hvad er ionkanaler i hjernen?

Ionerne kan ikke umiddelbart trænge igennem nerveceller membraner i hjernen. I stedet behøver de hjælp fra proteiner, som sidder (tæt eller spredt) indlejret i membranen.


HJERNEN:: NERVESIGNAL:: IONKANALER::

Hvad sker der, når ioner passerer hen over nervecellers cellemembran?

Når en ion passerer gennem en kanal fra den ene side af nervecellens cellemembran til den anden side af cellemembranen, får den membranpotentialet til at ændre sig væk fra hvile-membranpotentialet (som er ca. -70 mV). Hvis ændringen i membranpotentiale er lille, sker der kun en kortvarig ændring (graded potential) mod et mindre negativt (eller undertiden et mere negativt) membranpotentiale, og det vil hurtigt vende tilbage til hvile-membranpotentialet igen. (Kortvarige småændringer i membranpotentiale skyldes dog typisk ikke åbning af de spændings-styrede ionkanaler). – Den lille ændring i membranpotentiale er kortvarig, fordi det hurtigt bliver modvirket af natrium/kalium-pumpen (sodium-potassium pump), der med energi fra ATP-hydrolyse (fraspaltning af en phosphat-gruppe) aktivt pumper natrium-ioner udad og kalium-ioner indad. I begge tilfælde sker dette imod deres koncentrationsgradienter: Natrium-ioner transporteres (af natrium/kalium-pumpen) ud af cellen, selv om der i forvejen er flere natrium-ioner på membran-ydersiden end på membran-indersiden. Og kalium-ioner transporteres (af natrium/kalium-pumpen) ind i cellen, selv om der på membran-inder­siden i forvejen er høj koncentration af ­kalium.


HJERNEN:: NERVESIGNAL:: IONKANALER::

Hvordan kan ioner komme ind i nerveceller i hjernen?

De fleste ioner kommer ind i cellen ved at passere neuro­nens celle­mem­bran via en eller anden type kanal, som dannes af 4-5 protein-­elementer, som tilsammen danner en pore, der fungerer som en ion-kanal (channel), og hvorigennem ionerne flyder ved passiv diffusion, men presset af deres koncentrationsgradient. – Nogle ion-kanaler er altid åbne; men mange kanaler kræver et bestemt signal, som får dem til at åbne sig. – Der er forskellige typer signaler, som kan åbne de ­forskellige typer ion-kanaler. – De mekanisk-styrede (eng: mechanically-gated) ion-kanaler åbner sig, når de udsættes for fysiske kræfter, såsom ændringer i længde eller ændringer af trykket (pressure). – Nogle ionkanaler åbnes af signalstoffer. En ion-kanal, som et signalstof skal lande på, kaldes en receptor (ordet betyder en "modtager", og vi kender ordet fra ordet "en reception" i et firma, hvor besøgende til firmaet modtages). Man taler om receptorproteiner, fordi de signal-modtagende ion-kanaler er proteiner. – En type ion-kanaler er f.eks. de, der styres af signalstoffer, der åbner, når et specifikt signalstof bindes til dem. (De kaldes ligand-styrede ionkanaler (ligand-gated ion channels). En ligand (ligare [latin] = at binde) er i biokemi et molekyle, som kan binde sig til et andet biomolekyle og danne et samlet kompleks, der tjener et biologisk formål. – De fleste ion-kanaler er selektivt permeable, hvilket betyder, at de kun tillader passage af én bestemt ion (såsom f.eks. natrium-ionen) – eller kun tillader passage af en lille gruppe ioner. – Spændings-styrede (voltage-gated) ion-kanaler ­åbner sig kun, når membranpotentialet opnår en bestemt tærskelværdi (grænseværdi). Disse spændings-styrede ion-kanaler tillader typisk kun en bestemt ion at passere, såsom f.eks. kalium-ionen. Det betyder, at der i dette tilfælde skal være forskellige ion-kanaler for hver forskellig ion. F.eks. vil kalium ikke kunne bruge den spændingsstyrede natrium-ionkanal.


HJERNEN:: NERVESIGNAL:: IONKANALER::

Hvordan medvirker natrium- og kaliumkanalerne til nervesignalet?

I hvile er natriumkanalen lukket. Men når cellemembranen når grænseværdien (threshold voltage), åbner kanalen sig, og natrium-ioner strømmer let ind i cellen, fordi der er overskud af natrium-ioner uden for cellen. – Idet de positivt ladede natrium-­ioner kommer ind i cellen, bliver membranpotentialet mindre negativt og nærmer sig 0 mV og kan endog blive positivt, op til ca. +30 mV, hvilket betegnes en “depolarisering-overskridelse" (depolarization overshoot). Når det sker, lukkes en inaktiveringsport, hvilket inaktiverer natrium-ionkanalen. Dette forhindrer, at ionkanalen kan lade yderligere natrium-ioner komme ind i cellen. – – Denne ændring i membranpotentialet åbner også for den spændingsstyrede kalium-ion-kanal. Denne kanal åbner og lukker på en mere langsom måde. – På grund af overskuddet af kalium inde i cellen, vil kalium-ioner passere gennem den åbne kaliumion-kanal og videre ud af cellen. Indersiden bliver derved mindre positiv, og til sidst negativ. Denne proces kaldes repolarisering (repolarization).  – Eftersom kaliumion-kanalen er langsom til at lukke, vil cellemembranen for en kort periode blive hyper-­polariseret (hyperpolarized). Det vil sige, at membran­potentialet bliver mere negativt end ved hvile-membranpotentialet på -70 mV. Under denne hyperpolarisering lukker kaliumion-kanalen. – Imens dette sker, virker natrium/kalium-pumpen stadig, og flytter natriumioner ud af cellen og kalium­ioner ind i cellen. Da pumpen flytter 3 natrium-ioner ud for hver gang 2 kalium-ioner flyttes ind, genetableres efterhånden et hvile-membranpotentiale. – Under hele repo­lariseringen (dvs. fra overshoot-­tilstanden til hyperpolarisering-tilstanden) vil de stadig inaktiverede natrium-ion-kanaler ikke kunne reagere på nogen som helst stimulus. Neuronen siges at være i en ­tilstand, som kaldes "den absolutte refraktær­periode" (absolute refractory* period [*latin: bryde igennem]), dvs. en midlertidig tilstand, hvor nervecellen ikke kan affyre endnu et aktions­potentiale, uanset hvor stærkt nervecellen bliver stimuleret. Dette forhindrer, at nervesignaler afsendes for hurtigt, og det sørger også for, at aktionspotentialet ikke kan bevæge sig baglæns langs axonet. – Under hyperpolariseringen er natriumkanalerne lukkede (og inaktiveringsportens blokering fjernes). Der er ingen flytning af natrium-ioner, men der er nu mulighed for, at natriumion-kanalen igen kan åbnes, så en ny ­cyklus kan begynde. (Dette kaldes den relative refraktær­periode (relative-refractory period), fordi det vil kræve en større stimulus end normalt for at nå grænseværdien for start af et nyt aktionspotentiale, eftersom cellemembranen stadig er hyperpolariseret på grund af, at kaliumioner stadig er ved at forlade cellen). – Man siger, at nervecellens nervesignal er et alt-eller-­intet signal. Aktionspotentialet er for en given nervecelle altid det samme. Det vil sige, at aktionspotentialet ikke bliver større, når stimuleringen er større. Det, som kan variere, er hyppigheden, hvormed aktions­potentialerne sker, altså hvor hyppigt nervecellen videresender nervesignalet, ikke nervesignalets størrelse, som er ens hver gang. F.eks. vil en nervecelle, som stimuleres af intens smerte, afsende flere aktionspotentialer pr. sekund, end en anden nervecelle, som kun påvirkes lidt. – Der er dog forskel på nerveceller: Nogle axoner ­sender aktionspotentialerne hurtigere end andre axoner gør. Tilstedeværelsen af myelin-skeder får således signalet til at gå hurtigere (på grund af “saltatory conduction” [latin: saltare = at hoppe; altså ordret "hoppende ledningsevne"], hvor aktionspotentialet ser ud til at hoppe hen over myelinskede-områderne). – – I kroppens nerver (dvs. de "perifere" nerver) dannes myelin-skederne af gliaceller, der kaldes Schwann-­celler. (De små partier mellem Schwann-cellerne kaldes ranvierske indsnøringer (nodes of Ranvier), som aktionspotentialet hopper mellem). I hjernen dannes myelinskederne af celler, som kaldes oligodendrocytter.


HJERNEN:: NERVESIGNAL:: MEMBRANPOTENTIALET::

Hvad er den elektro­kemiske gradient?

Samle­betegnelsen for forskellen mellem ydersiden og indersiden af cellemembranen er begrebet den elektro­kemiske gradient, som altså både omfatter fordelingen af elektrisk ladning og fordelingen af ionernes kemiske egenskaber på hver side af nervecellens cellemembran. [Numrene i rødt (f.eks.) henviser til figurerne]. –


HJERNEN:: NERVESIGNAL:: MEMBRANPOTENTIALET::

Hvad er membranpotentialet?

Indersiden af cellemembranen er i hviletilstanden mere elektrisk negativ end ydersiden. Denne elektriske forskel kaldes “membranpotentialet” (the membrane potential). Hvile-membranpotentialet tæt omkring cellemembranen er det punkt, hvor der er opnået elektro­kemisk ligevægt (equilibrium), dvs. under hensyn til både koncentra­tionen af de forskellige ioner, og disse ioners elektriske ladning. (Når der f.eks. flyttes 3 Na+ ioner til ydersiden, får indersiden 3 færre natrium-atomer, men også 3 færre positive ioner). –


HJERNEN:: NERVESIGNAL:: MEMBRANPOTENTIALET::

Hvilket elektrisk tilstand har indersiden af nervecellens cellemembran i hviletilstanden?

Indersiden af cellemembranen er i hviletilstanden mere elektrisk negativ end ydersiden. Denne elektriske forskel kaldes “membranpotentialet” (the membrane potential). Hvile-membranpotentialet tæt omkring cellemembranen er det punkt, hvor der er opnået elektro­kemisk ligevægt (equilibrium), dvs. under hensyn til både koncentra­tionen af de forskellige ioner, og disse ioners elektriske ladning. (Når der f.eks. flyttes 3 Na+ ioner til ydersiden, får indersiden 3 færre natrium-atomer, men også 3 færre positive ioner).


HJERNEN:: NERVESIGNAL:: NATRIUM-KALIUM-PUMPEN::

Hvem opdagede natrium/kalium-pumpen?

HJERNEN:: NERVESIGNAL:: NATRIUM-KALIUM-PUMPEN::

Hvem var Jens Christian Skou?

Danskeren Jens Christian Skou fik ­Nobelprisen for at finde ­natrium/kalium-pumpen. Han døde i maj 2018, 99 år.


HJERNEN:: NERVESIGNAL:: NATRIUM-KALIUM-PUMPEN::

Hvordan virker natrium/kalium-pumpen ?

Hver cyklus af natrium/kalium-pumpen flytter 3 natrium-ioner ud af cellen, men kun 2 kalium-ioner ind i cellen. Dette bidrager til at justere membranpotentialet tilbage til hvile-membranpotentialet (hvor der på ydersiden er flere natrium-ioner samt positiv ladning). Denne flytning af ioner er så vigtig for hjernen, at hjernen til dette bruger 20-40% af den energi, som hjernen har til rådighed.


HJERNEN:: NERVESIGNAL:: NATRIUM-KALIUM-PUMPEN::

Skal natrium/kalium-pumpen bruge energi til arbejdet?

Natrium/kalium-pumpen bruger energi fra ATP-hydrolyse (fraspaltning af en phosphat-gruppe) aktivt pumper natrium-ioner udad og kalium-ioner indad. I begge tilfælde sker dette imod deres koncentrationsgradienter: Natrium-ioner transporteres (af natrium/kalium-pumpen) ud af cellen, selv om der i forvejen er flere natrium-ioner på membran-ydersiden end på membran-indersiden. Og kalium-ioner transporteres (af natrium/kalium-pumpen) ind i cellen, selv om der på membran-inder­siden i forvejen er høj koncentration af ­kalium.


HJERNEN:: NERVESIGNAL:: NATRIUM-KANALER::

Hvilke tilstanden kan spændingsstyrede natrium-­kanaler være i?

Spændingsstyrede natrium-­kanaler kan være i tre ­tilstande: Lukkede, åbne eller inaktiverede.


HJERNEN:: NERVESIGNAL:: SIGNALSTOFFER::

Hvad er signalstoffer?

Signalstoffer, som f.eks. glutamat, kaldes transmitterstoffer, fordi de skal transmittere (overføre) signalet fra en nervecelle til den næste i rækken. Disse transmitterstoffer skal ligge parat til at blive frigivet, og de ligger altså i membranbobler, som kaldes vesikler.


HJERNEN:: NERVESIGNAL:: SYNAPSER::

Er synapserne foranderlige eller uforanderlige?

Synapserne er ikke uforanderlige. De udviser foranderlighed, synapse-plasticity. Det gælder f.eks. antallet og størrelsen af vesikler (dvs. lagerbeholde?ere med signal­stoffer, der er parate til udtømning i synapsespalten). Ofte er signalstoffet her aminosyren glutamat. –


HJERNEN:: NERVESIGNAL:: SYNAPSER::

Hvad betyder postsynaptisk?

På den anden side af synapsespalten findes den "postsynaptiske" nervecelle ["post" udtales som "host", og ikke som et post i "postbud", og ordet "post" i synapse-sammenhæng betyder "efter", ligesom "postmortem" betyder "efter døden" og "posterior" betyder "bag" (det modsatte af "foran")]. Den postsynaptiske nervecelle har i cellemembranen forskellige typer af receptorer, kaldt AMPA, NMDA og mGluR5.


HJERNEN:: NERVESIGNAL:: SYNAPSER::

Hvor stor er synapsespalten i millimeter?

Synapsespalten er ca. 20 nm, 20 milliontedele millimeter fra den præsynaptiske celle til den postsynaptiske nabo-nervecelle, hvor der startes et nyt aktions-potentiale, så nervesignalet kan fortsætte videre ad nervebanen/hjerne­nerve-netværket.


HJERNEN:: NERVESIGNAL:: SYNAPSER::

Hvad kaldes stedet hvor to nerveceller mødes?

Nervesignaler, bl.a. i hjernen, løber fra nervecelle til nervecelle. Stedet, hvor to nerveceller mødes, kaldes en synapse. På dette sted skal signalet overføres kemisk ved hjælp af et signalstof, som med en generel betegnelse kaldes et transmitterstof, og som siver over den korte synapsespalte – fra den præsynaptiske nervecelle til den postsynaptiske nervecelle ["præ" (pre) = "før"; "post" = "efter"].


HJERNEN:: NERVESIGNAL::

Hvordan dannes et nervesignal?

Dannelsen af et nervesignal er helt ­afhængig af ­bevægelser af de elektrisk ladede partikler, som kaldes ioner. De forskellige ioner [natrium-, ­kalium-, chlorid-ioner mv.], fordeler sig på ikke-­ligevægt-­måder på hver side af nervecellens cellemembran. – Natrium-ioner og kalium-ioner er begge positivt elektrisk ladede. Chlorid-ioner er negativt ladede. –


HJERNEN:: NIKOTIN::

Har nikotin-afhængighed noget med mGluR5-[glutamat]receptoren at gøre?

Man har ved PET-scanning undersøgt hjernen af personer, som var nikotin­-afhængige storrygere. Man fandt nedregulering, dvs. nedsat binding (af en radioaktiv ­tracer) til mGluR5-[glutamat]receptoren (især i ­medial ­orbitofrontal cortex). Forskerne foreslog, at dette ­måske skyldtes en tilpasning gennem lang tid til en kronisk forøgelse af glutamat-niveauet, frembragt af den kroniske nikotin-påvirkning. Denne tilpasning synes i så fald at være specifik for nikotin-afhængighed, eftersom noget tilsvarende ikke er fundet hos kroniske kokain-misbrugere (som ikke var rygere). I øvrigt har studier vist, at nedreguleringen af mGluR5-[glutamat]receptoren er forbundet med øget risiko for tilbagefald efter rygeafvænning. Denne nedregulering af mGluR5-[glutamat]receptorerne kan derfor være en sygelig tilvænnings-ændring.


HJERNEN:: NORADRENALIN:: GENBRUG::

Kan noradrenalin genbruges af celler eller må det syntetiseres påny?

Desuden kan det udsendte noradrenalin transporteres ind i den præsynaptiske nervecelle igen af en transport-pumpe, der er specifik for noradrenalin, (uden at molekylet bliver ødelagt ved denne transport), og det kan så oplagres og igen udsendes til synapsespalten. – Transportpumpen virker som en støvsuger, som dels fjerner noradrenalin fra synapsespalten, dels fjerner det fra de receptorer, som signalstoffet er landet på. Dette fjerner altså signalstoffets signaleringsevne. – Helt det tilsvarende system findes for serotonin, og i øvrigt også for dopamin. –


HJERNEN:: NORADRENALIN:: GENOPTAGELSE::

Kan transporteren, som genoptaget noradrenalin (norepinefrin, norepinephrin), også transportere andre signalstoffer?

Dopamin og nor­adrenalin (=norepinefrin) har deres egne specifikke støvsugere (genoptagelses-pumper, reuptake pump).


HJERNEN:: NORADRENALIN:: HJERNEN::

Hvor i hjernen udsendes signalstoffet noradrenalin?

Figur side 8 øverst på 2. spalte


HJERNEN:: NORADRENALIN:: HJERNEOMRÅDE::

I hvilket hjerneområde ligger noradrenaliln-nerveceller?

De fleste af nervecelle-kroppene for de nerveceller, som danner og udsender signalstoffet noradrenalin (=norepinefrin), ligger i et hjerne­område, som kaldes Locus coeruleus. Det er hovedkontor for mange af de signalbaner i hjernen, som styrer adfærd (behavior), kognition (tænke), humør (mood), følelser (emotions) og bevægelser (movements). Man mener, at fejl i dette center/signalveje ligger til grund for lidelser vedrørende stemningslejet, depression, angst og problemer med opmærksomhed (attention) og unormal bearbejdning af information (information processing).


HJERNEN:: NORADRENALIN:: NEDBRYDNING::

Hvordan nedbrydes noradrenalin (=norepinefrin)?

noradrenalin (=norepinefrin) kan nedbrydes på to måder. Enten ved MAO-enzymer, som findes i ­mitokondrierne i den præsynaptiske nervecelle mv. eller med COMT-enzymet (catechol-O-methyl-transferase), som måske især findes uden for den præsynaptiske nerveende.


HJERNEN:: NORADRENALIN:: SEROTONIN::

Kan noradrenalin (=norepinefrin, norepinephrin) påvirke serotonin-producerende nerveceller?

Noradrenalin (=norepinefrin, norepinephrin) kan binde sig til alfa-2-noradrenalin-receptor, som findes på serotonin-producerende nerveceller foruden at denne receptor også finfdes på noradrenalin-receptorer. Alfa-2-noradrenalin-receptoren er en heteroreceptor på serotonin-nervecellen, som nor­adrenalin (=norepinefrin) også kan binde til. Derved kan noradrenalin (=norepinefrin) være med til at ­bestemme, hvor meget serotonin, der skal være i synapse­spalten. – Da disse bremser mindsker serotonin-signalet, ­forsker man i at udvikle lægemidler, som blokerer for sådanne bremser. Så vil der jo være mere serotonin i synapsespalten, og ifølge teorien skulle dette kunne være en terapi mod depression. – Serotonin-nervecellen danner ikke selv noradrenalin (=norepinefrin). Men nærliggende nerveceller kan udsende noradrenalin, og det kan så sive over til serotonin-synapser og lande på alfa-2 receptorer på den præsynaptiske serotonin-frigivende nervecelle. Når præsynaptiske alfa-2 receptorer for noradrenalin findes på noradrenalin-frigivende nerveceller, kaldes de auto-receptorer, men når de findes på serotonin-frigivende nerveceller, kaldes de ­hetero-receptorer. Men en anden noradrenalin-følsom type, alfa-1 receptorer, kan sidde på dendritterne på den serotonin-frigivende nervecelle – altså i den modsatte ende af nervecellen i forhold til synapsen, og hvis noradrenalin lander her, vil det modsat aktivere den serotonin-producerende nervecelle. [Se figuren th].


HJERNEN:: NORADRENALIN::

Hvor findes de fleste receptorer for noradrenalin (= norepinefrin) ?

De fleste noradrenalin-nerveceller findes i et hjerne­område, som kaldes Locus coeruleus ["køruleus-­stedet"]. Dette sted bestemmer, om vi skal koncentrere os om omgivelserne, eller om vi skal sætte fokus på vores indre miljø. Det hjælper os til at prioritere mellem de signaler, vi modtager, således at vi kun foku­serer på nogle af dem (måske de vigtigste i situa­tionen, eller måske noget irrelevant). Vi kan f.eks. ­enten reagere på en ydre trussel, eller på den følelse af smerte, som vores krop signalerer. Vi vil kun lære og huske det, som vi prioriterer at være opmærksom på.


HJERNEN:: NORADRENALIN::

Hvordan er situationen under normale forhold til en noradrenalin-synapse?

Figur side 7 nederst på 1. spalte – Synapse [serotonin eller noradrenalin] i normal (rask) person.Vesiklen er vist med orange cirkel (bionyt.dk/ref/12632.asp).


HJERNEN:: NORADRENALIN-RECEPTOR:: SEROTONIN::

Hvordan virker noradrenalin på serotonin-receptoren ?

Noradrenalin kan både være en bremse og en speeder af serotonin-nervecellen: Speeder i "hovedet", og bremse i "enden" af serotonin-nervecellen. –


HJERNEN:: OCD::

Hvad er OCD?

Depression er velkendt som begreb for alle, men OCD er nok mindre kendt. Det betyder obsessive compulsive disorder, og kendetegnes ved tilbagevendende trangstanker og tvangshandlinger. OCD findes i alle sværhedsformer. I de sværeste tilfælde kan det være invaliderende, fordi næsten alle døgnets timer er besat med tvangshandlinger, såsom vaskeritualer, kontrol­ritualer eller symmetri-ritualer, som personen på grund af samtidig angst ikke tør afvige fra. OCD rammer begge køn lige meget, og kan bryde ud ved forskellig alder, f.eks. i 3-årsalderen eller i 50-års alderen. – En særlig type streptokok-bakterie kan [på grund af en autoimmun reaktion] give børn OCD, hvilket så kaldes PANDAS (pediatric auto­immune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infection). – Man mener, at OCD skyldes en kombination af psykologiske og neurobiologiske årsager, bl.a. forstyrrelse [nedregulering] af serotonin-signalstoffet i hjernen. SSRI-præparater, der hæmmer genoptagelsen af frigivet serotonin i synapsespalterne [dvs. øger tiden, hvor serotonin kan virke på receptorerne], kan hæmme OCD. Denne behandling kombineres gerne med kognitiv terapi rettet mod tvangssymptomerne. – De fleste mennesker med OCD oplever også angst-symptomer. Mennesker med OCD-tvangshandlinger, som samtidig har angst, stress eller konflikt, har måske øget glutamat-signaloverførsel i amygdala, ACC (anterior cingulate cortex) og orbitofrontal cortex, dvs. de dele af hjernens limbiske system, der er involveret i stemningsmæssige angstfølelser og lidelser, der er relateret til angst. Øget mGluR5-[glutamat]receptor-binding ved OCD-lidelsen kan tænkes at afspejle en øget tæthed af nerveceller i disse hjerneområder. – Med PET-scanning fandt man en sammenhæng mellem angst og mGluR5-[glutamat]receptoren ved ­depression [MDD, major depressive disorder] og OCD i hjerneområder, der associeret med OCD [nemlig amygdala og ACC (anterior cingulate cortex) og medial orbitofrontal cortex]. – Disse OCD-associerede hjerneområder har hos OCD-patienter strukturelle unormale mængder af grå substans (gray matter volume). [Grå substans områder er hjerneområder med mange korte axoner]. –


HJERNEN:: OXIDATIVT STRESS::

Hvorfor er hjernen følsom for oxidativt stress?

Hjernen er særlig følsom for oxidativt stress af mange årsager. Faktisk danner hjernen naturligt selv stoffer, som er reaktive, for derved at transportere redox-­signaler. Denne redox-signalering regulerer vigtige funktioner i hjernen, bl.a. synapsernes plasticitet (dvs. deres foranderlighed). Hjernen er dog følsom for oxidativt stress, når redox-signaleringen løber løbsk. – Hjernen forbruger ca. 20% af al den ilt (O2), som kroppen optager ved åndingen. Dette går til nerve­aktiviteterne, som kræver meget ATP-energi. Få minutters mangel på ilt ødelægger hjernen. Hvis hjernens blodforsyning svigter, f.eks. på grund af for lavt blodtryk, vil man typisk besvime efter ca. 10 sekunder. Ophør af ilt- og sukkertilførslen til hjernen i mere end fire minutter kan give varige skader på nervecellerne. – – I hvert minut uden ilt mister hjernen ca. 1,9 millioner neuroner og ca. 14 millioner synapser. Uden tilstrækkelig oxygen kan mitokondrierne ikke (kemisk)-reducere O2 til H2O (vand) under dannelsen af ATP. Hjernebarkens nerveceller er særligt følsomme over for iltmangel og sukkermangel. Hjernestammens nerveceller er mere robuste. Ved længerevarende hjertestop og iltmangel (f.eks. ved drukning) er der derfor risiko for, at man overlever med udtalt intellektuel svækkelse eller hjernedød, men hvor kredsløbet og ånde­drættet fortsat fungerer normalt. – De røde blodlegemer bliver mere fleksible og bøjelige, når de kommer til et område i hjernen, som mangler ilt, og derved kan de lettere knibe sig igennem snævre kapillærer til iltfattige hjerneområder (bionyt.dk/ref/12584.asp). – De nævnte 20% af ilten forbruges af de i størrelsesordenen kun 1,4 kg væv, som udgør hjernen, og det er jo ­meget lidt væv i forhold til kroppens vægt. Man skønner, at hjernen indeholder ca. 86 milliarder neuroner (nerveceller), og at hjernen danner billioner af synapser – med hjælp fra 250-300 milliarder gliaceller (hjælpeceller). – Dannelse af reaktive radikaler er en del af hjernens arbejde, men der er mange grunde til, at hjernen er særlig følsom for oxidativt stress: Hjernen har kun et begrænset antioxidant-forsvar, selv om hjernen altså er særlig udsat, eftersom hjernen indeholder meget umættet fedt, og har neurotransmitter-signalstoffer, som kan selv-oxideres, og har redox-­­aktive overgangsmetaller (transition metals, f.eks. Mn+, Fe++, Cu+), samt har mange mitokondrier, og calcium og glutamat. RNA-oxidation er også en kilde til oxidativt stress i hjernen. – Oxygen (O2) er i sig selv et potentielt mutagent stof, da det kan ændres til oxygen-radikaler. [Oxygen har to enlige elektroner, som ikke kan afgives samtidig, men kun én ad gangen fordi de har parallelt spin. (bionyt.dk/ref/12576.asp)]. – Oxygen er potentielt giftigt, fordi det bl.a. kan danne superoxid-anionen (O2.-), hydrogen-peroxid (H2O2) og hydroxyl (.OH). Disse er dog ikke kun dårlige ting. Når hjernen er så følsom for mangel på ilt, skyldes det faktisk, at de reaktive produkter har gavnlige virkninger. O2.- fra mitokondrierne signalerer f.eks. tilpasningsrespons, som er gavnlige. O2.- og H2O2 fra NOX2-enzymet (NADPH-oxidase-2) regulerer cellevækst i hippocampus. Isoformer af NOX-enzym er nødvendig for indlæring og hukommelse (ved at regulere long-term-potentiation i hippocampus). H2O2 fra NOX2-enzymet er vigtig som kemisk tiltrækningsstof for axoners udvækst (axonal pathfinding). – Ved de præsynaptiske terminaler medfører aktions­potentialer voldsom stigning i koncentrationen af calcium-ionen (Ca++), nemlig en 10.000 ganges koncen­tra­tionsstigning fra 0,01 til ca. 100 mikroMolær. Dette medfører, at signalstof-sækkene (neurotransmitter-­vesiklerne) smider deres indhold af signalstof ud af cellen til synapsespalten (det sker i en proces, der kaldes exocytose; det modsatte af endocytose). – Ændringen i calcium-koncentrationen udløser dannelse af radikalet NO. (nitrogenoxid, nitric oxide), [hjulpet af enzymet NOS, neural nitric oxide synthase, nNOS]. Dette NO. radikal kan danne andre radikaler, bl.a. CO3.- og NO2.- der i sygdommen ALS (amyotrophic lateral sclerosis) kan føre til celledød [ved nitrering (nitrating) af heat shock protein 90]. – Som eksempel på autooxidation af neurotransmitter-signalstoffer kan nævnes, at et overgangsmetal i form af mangan-ionen (Mn+) kan katalysere en reaktion, hvor alfa-hydroxylgruppen af dopamin oxideres til et semiquinon-radikal, som derefter reagerer med O2 og danner O2.- samt en quinon, som igen af O2 kan oxideres videre til quinol, hvorved der dannes H2O2, og dette kan et overgangsmetal så reagere med under dannelse af reaktivt OH. (quinon = benzoquinon = cyclohexadiendion). – Adskillige småmolekyler, som tidligere kun var kendt som giftige gasser, er signalstoffer i kroppen. Det gælder f.eks. NO, CO og H2S. De ­påvirker/regulerer talrige fysiologiske processer (bionyt.dk/ref/12578.asp). – NO får blodkar til at udvide sig [vasorelaxation, vasodilatation] og stimulerer dannelse af nye blodkar [angio­genesis]. Det foregår ved hjertet (bionyt.dk/ref/12577.asp). Disse signal-gasser samvirker. Hydrogensulfid (H2S) i blodkarrene virker som en nødvendig forstærker for nitrogenoxid-signaler (fra NO) i blodkar (essential enhancer of vascular NO signaling). H2S har gavnlige virkninger på hjertets kar, men dog kun hvis enzymet endothelie NO synthase er til stede; dette enzym danner signalstoffet NO, og H2S virker stabiliserende ind på dette enzym, endda ved direkte indvirken, nemlig sulfhydrering (sulfhydration) af vigtige ­cystein-aminosyrer i enzymproteinet, hvorved enzymet bliver mere aktivt.


HJERNEN:: PKR::

Figur side 27 – Hvad er enzymet PKR?

PKR er "proteinkinase-enzymet for RNA". Menneskets genom koder for ca. 518 forskellige proteinkinaser. De overfører en phosphatgruppe fra en energirig forbindelse (såsom ATP eller GTP) til et protein (f.eks. til et enzym, dvs. et protein med katalytiske evner). Nogle proteinkinaser overfører en phosphatgruppe til en ­anden protein­kinase. Phosphorylering medfører en ændring af proteinets aktivitet. Det er et eksempel på, at et protein kan få ændret sin aktivitet, efter at det er blevet dannet (altså efter, at det er syntetiseret ved aflæsning af en mRNA-streng, ved den proces, der kaldes en translation).


HJERNEN:: PLACERINGSCELLER::

Hvad er placeringsceller (place cells)?

Et norsk ægtepar og en amerikaner fik i 2014 Nobelprisen i medicin og ­fysiologi for deres opdagelse af hjernens positioneringssystem. John O'Keefe modtog Nobelprisen for sin opdagelse i 1971 af, hvordan forskellige placeringer i et rum aktiverer forskellige "placeringsceller" (place cells) i hippocampus i en rottes hjerne. I 2005 opdagede så det norske ægtepar May-Britt Moser og Edvard Moser, hvordan gitterceller (en type nerveceller) danner et koordinatsystem i hjernen, (der gør det muligt for forskerne at fastslå en persons position!). Tilsammen udgør placeringsceller og gitterceller vores stedsans. – Hos rotter og mus har man fundet placeringsceller (place cells), som aktiveres (dvs. sender aktionspotentialer), når ­dyret passerer et bestemt sted i dets omgivelser. Ved at ­aflæse nerveaktiviteten af 30-40 tilfældig valgte placeringsceller kan man rekonstruere, hvor dyret har gået! Man har fundet noget tilsvarende hos mennesket. Dette viser, at specialiserede celler i hjernen samarbejder om at udføre højere kognitive funktioner. Noget tilsvarende kan derfor tænkes at gøre sig gældende for andre kognitive processer, såsom ­hukommelse, tanker og planlægning. –


HJERNEN:: PROTEIN::

Hvad er et oligopeptid?

. Proteiner er aminosyrekæder. Basernes rækkefølge (i DNA og RNA) danner koden for sammensætningen af aminosyre-kæder, som kaldes peptider (<10 aminosyrer) eller oligopeptider (>10 aminosyrer), og proteiner (= polypeptider), når de indeholder mange aminosyrer. Nogle proteiner kaldes enzymer, hvis de har katalytiske evner, dvs. kan igangsætte biokemiske reaktioner.


HJERNEN:: PROTEIN::

Hvad er et peptid?

. Proteiner er aminosyrekæder. Basernes rækkefølge (i DNA og RNA) danner koden for sammensætningen af aminosyre-kæder, som kaldes peptider (<10 aminosyrer) eller oligopeptider (>10 aminosyrer), og proteiner (= polypeptider), når de indeholder mange aminosyrer. Nogle proteiner kaldes enzymer, hvis de har katalytiske evner, dvs. kan igangsætte biokemiske reaktioner.


HJERNEN:: PROTEIN::

Hvad er et polypeptid?

. Proteiner er aminosyrekæder. Basernes rækkefølge (i DNA og RNA) danner koden for sammensætningen af aminosyre-kæder, som kaldes peptider (<10 aminosyrer) eller oligopeptider (>10 aminosyrer), og proteiner (= polypeptider), når de indeholder mange aminosyrer. Nogle proteiner kaldes enzymer, hvis de har katalytiske evner, dvs. kan igangsætte biokemiske reaktioner.


HJERNEN:: PROTEIN-FIBRILLER::

Hvilke hjernesygdom er forbundet med fibrillære proteiner?

I forbindelse med en lang række sygdomme er ­fibrillære proteiner til stede. Det gælder Alzheimer's plaque og tangles, Parkinson's alfa-synucleinfibriller, Lewy-legemer ved Lewy Body demens, Huntington's intranuclear inklusioner, ALS-sygdommens aggregater (amyotrof lateral sclerose) og prion-sygdommes amyloid­plak. Disse sygdomme er karakteriseret ved protein-ophobning, men hver af disse sygdomme har deres egne specielle proteiner, som starter akkumuleringen (såsom amyloid og tau ved Alzheimer, synuclein ved Parkinson osv.), men de adskiller sig fra andre proteiner ved deres tendens til at klumpe sig sammen. – Det er også karakteristisk for disse proteiner, at hvis der først er dannet ophobning af dem, så ­suger disse sammenklumpede proteiner andre proteiner til sig (og de tiltrækker andre proteintyper end de proteiner, som startede med at klumpe sig sammen), Processen bliver fremadskridende og ender i en hjerne­sygdom. – Et af de første symptomer på Alzheimer er tabet af lugtesans. Studier har vist, at der netop i lugtecenteret hos Alzheimer-patienter er nedsat strømning af den glymfatiske væske.


HJERNEN:: P-SUBSTANS:: RECEPTOR::

Hvilken receptor lander substans P på?

Substance P ("SP") lander på en receptor, som kaldes NK1-receptoren (neurokinin-1 receptor). SP/NK1 findes bl.a. i amygdala og hypothalamus, som er områder, som har med følelser at gøre. Man har i øvrigt fundet, at substans-P spiller en rolle for aggression hos bananflue-hannen, og spekulerer over, om det også har betydning for aggression hos mennesket. – Substans-P og dets NK1-receptor findes, hvor der også findes nerveceller, som danner serotonin eller noradrenalin [=norepinefrin]. Måske er der derfor en sammenhæng her.


HJERNEN:: P-SUBSTANS:: RECEPTOR::

Hvilken rolle spiller substans P i hjernen?

Man har opdaget, at hvis man hæmmer et protein, som kaldes substance P (også kaldet "SP"), så har denne SP-hæmning antidepressiv virkning. P står for powder, da substans-P blev opdaget som et pulver i 1930'erne. Det er et peptid bygget af 11 aminosyrer; hvorimod de andre signalstoffer er modifikationer af enkelt-aminosyrer. [Substans P tilhører en gruppe, som kaldes neuro­kininer (neurokinins), også kaldet tachykininer (tachykinins)]. – Substance P kan virke som nervecelle-signalstof og kan ændre på nerveceller (neuromodulator). SP-peptidet findes i mange celletyper, hvor det fremmer talrige celleprocesser (og er et slags straks-forsvar for cellen). Det dannes bl.a. i visse sensoriske nerveceller, og det findes i hjernen og rygmarven [bl.a. i forbindelse med smerte og inflammation], og det er vigtigt for opkastningsrefleksen og har andre funktioner. – Substance P ("SP") lander på en receptor, som kaldes NK1-receptoren (neurokinin-1 receptor). SP/NK1 findes bl.a. i amygdala og hypothalamus, som er områder, som har med følelser at gøre. Man har i øvrigt fundet, at substans-P spiller en rolle for aggression hos bananflue-hannen, og spekulerer over, om det også har betydning for aggression hos mennesket. – Substans-P og dets NK1-receptor findes, hvor der også findes nerveceller, som danner serotonin eller noradrenalin [=norepinefrin]. Måske er der derfor en sammenhæng her. – Antagonister for substans-P (altså stoffer som modvirker SP- signalet) har i visse studier vist tendens til at have antidepressiv virkning. Man prøver derfor nu at finde sådanne antagonister for substans P og to lignende stoffer, fordi man derved håber at finde nye midler til behandling af depression og andre lidelser.


HJERNEN:: P-SUBSTANS:: RECEPTOR::

Kan depression behandles ved påvirkning af substans P?

Antagonister for substans-P (altså stoffer som modvirker SP- signalet) har i visse studier vist tendens til at have antidepressiv virkning. Man prøver derfor nu at finde sådanne antagonister for substans P og to lignende stoffer, fordi man derved håber at finde nye midler til behandling af depression og andre lidelser.


HJERNEN:: PSYKIATRISKE SYGDOMME:: DYREMODELLER::

Har man dyremodeller for psykiatriske sygdomme?

Man har dyremodeller for forskellige psykiatriske sygdomme, men det er svært at lave dyremodeller for tilstande, som angår menneskets cognitive evner og psykologiske aspekter. Her kommer den nye PET-scanning ind i billedet som en hjælp.


HJERNEN:: RECEPTOR-TYPER:: INDDELING::

Hvordan inddeler man receptor-typer?

Der er talrige receptor-typer. De er traditionelt blevet inddelt i alfa- og beta-typer afhængig af, hvordan de kunne aktiveres af agonister eller inaktiveres af antagonister. De blev så under-inddelt i alfa-1 og beta-1 receptorer, der begge kun findes på den postsynaptiske noradrenalin-nervecelle. Receptoren alfa-2 findes derimod både på den præsynaptiske og den postsynaptiske celle. [Den mindre vigtige beta-2 kan vi springe over]. – I nyere tid har man lavet yderligere inddelinger [ud fra farmakologiske og molekylære forskelle]. –


HJERNEN:: REVERSIBLE GENÆNDRINGER:: RNA-EDITERING::

Er RNA-editeringer reversible?

Ikke kun hyppigheden af RNA-editeringsændringerne, men også den enkelte RNA-editeringsændring, er reversibel. En ufordelagtig RNA-editering vil derfor kunne vendes ved et ydre indgreb, hvorved proteinproduktet kan vendes tilbage til den isoform, som er dikteret af genet [genomet kan derimod kun ændres ved gen­terapi; editomet må være sikrere at ændre].


HJERNEN:: REVERSIBLE GENÆNDRINGER:: RNA-EDITERING::

Kan genetiske faktorer være reversible?

Det interessante er, at både RNA-editeringsændringer og epigenetiske ændringer er reversible i den ­forstand, at vi (hvis vi får viden nok) vil kunne øge eller nedsætte hyppigheden af disse ændringer og påvirke hvilke RNA, som bliver ændret, og hvor på RNA-strengen ændringerne sker.


HJERNEN:: RIBOSOMER:: PROTEIN::

Hvad er ribosomerne?

[Fra RNA til protein]translationen foregår på ribosomerne


HJERNEN:: RIBOSOMER::

Hvordan foregår translationen?

[Fra RNA til protein]translationen foregår på ribosomerne, der består af en lille og en stor underenhed (subunit). Processen starter med, at den lille subunit af ribosomet sætter sig på ­mRNA-strengens methylhætte. Med udgangspunkt i denne methylhætte bevæger denne lille underenhed af ribosomet sig mod mRNA-strengens [Fra RNA til protein]-translation initiation site (dvs. begyndelsesstedet for oversættelsen fra mRNA til protein). – Efter dette indledende trin tilkaldes [gennem kompliceret signalering] et tRNA (transport-RNA), som bærer på et anticodon, der er komplementært med den allerførste ­codon på RNA-strengen (denne start-codon er typisk en AUG-codon). Det rigtige tRNA vil i så fald have en anticodon UAC, som kan sætte sig på AUG (dvs. baseparringerne [AUG]:[UAC], nemlig i form af de parvise baseparringer A:U, U:A, G:C). Dette tRNA bærer (hos eukaryoter) den korresponderende aminosyre methionin, som svarer til koden for AUG-codon. Derefter bindes den store [ribosom]subunit til den lille subunit af ribosomet. Der dannes et "p-site" (dvs. et "peptidyl-site" eller "peptidbindingssted") og desuden et "a-site" (dvs. et aminoacyl-sted). – Ribosomet bevæger sig trinvis hen langs mRNA-strengen i takt med, at nye tRNA-molekyler sætter sig på a-stedet (aminoacyl-stedet) medbringende en ­aminosyre til den voksende polypeptid-kæde. Således fortsætter det, idet hver tRNA medbringende sin anticodon lader sig binde til den modsvarende codon på mRNA-strengen, og derefter sker rykning til næste p-site [peptidyl-site; peptidbindingssted]. Her vil tRNA-molekylet ­afgive sin medbragte aminosyre-­enhed, idet denne så bindes til den voksende polypeptid-kæde. – Når der er en STOP-codon på mRNA-strengen, bindes en frigørelsesfaktor (release factor) til a-stedet (aminoacyl-stedet), idet der på grund af denne STOP-codon vil mangle et aminosyre-bærende tRNA for denne codon, og den dannede polypeptid-kæde frigøres så fra ribosomet. Se animation: bionyt.dk/ref/12434.asp.


HJERNEN:: RNA:: mikro-RNA:: let7::

Hvad er let-7 mikroRNA?

Mikro-RNA af "let-7 miRNA" typen er ­meget vel­bevaret gennem evolutionen. Dette let-7 ­miRNA blev første gang fundet i en rundorm (i nematoden Caeno­rhabditis elegans), og blev senere det første mikro-RNA, som er fundet hos mennesket. – I mennesker er let-7 mikroRNA en hæmmende ­faktor for kræft (tumor suppressor funktion) [og dets dannelse må hæmmes i stamceller, fordi stamcellerne ellers ikke kan få lejlighed til at selv-forny sig]. Fejlregulering af let-7 mikroRNA fører til celler, der er differentierede i mindre grad end normalt, hvilket kan føre til kræft. – Ved lungekræft har patienten en dårlig prog­nose, hvis patienten kun danner en begrænset mængde af let-7 mikroRNA, ­efter at en lungekræft-operation er blevet foretaget på patienten. I mus har man påvist, at man ved kunstigt at tilføre let-7 ­mikroRNA ligefrem kan hæmme kræftudvikling ved mange slags kræft­typer (bionyt.dk/ref/12453.asp). – Bananfluens ADAR-([fra A til I ]RNA-editeringsændrings)­enzym regulerer niveauet af let-7 mikroRNA hos bananfluen. Det tilsvarende sker i f.eks. mus. Pattedyrenes ADAR2-enzym svarer til bananfluens ADAR-([fra A til I ]RNA-editeringsændrings)­enzym, og regulerer altså på tilsvarende måde også niveauet af dannelsen af det kræfthæmmende let-7 mikroRNA (bionyt.dk/ref/12454.asp).


HJERNEN:: RNA:: MIKRO-RNA::

Har RNA-editering af mikroRNA betydning for sygdomme?

Man har både fundet fra A til I editeringsændringer i mikroRNA, som øger risikoen for kræft, og omvendt også tilfælde, hvor det hæmmer kræft (ved at fremme kræfthæmmende geners RNA). Ø­gning af oncogen-mikro­RNA vil øge risikoen for kræft, og øgning af tumorsuppressor-­mikroRNA vil hæmme kræft. Der er tilsyneladende en balance mellem disse to ­typer, og ADAR2-enzymets funktion på forskellige editeringssteder ser ud til at udgøre en vigtig balance mellem disse to typer.


HJERNEN:: RNA:: MIKRO-RNA::

Hvilken betydning har mikroRNA?

Mikro-RNA (miRNA) er i stand til at lukke ned for mange processer, og dette bruger cellen til at styre ­indi­vid­­udvikling, vævsdifferentiation og ­celle­selvmord (apoptose).


HJERNEN:: RNA:: MIKRO-RNA::

Hvordan dannes mikroRNA?

Forstadierne til mikroRNA (pri-miRNA) bearbejdes i rækkefølge af Drosha-ribonuclease III enzym-komplekset og ­Dicer-ribonuclease-enzymkomplekset, som er to vigtige celleværktøj. Søg YouTube-videoer på internettet om Drosha-­ribonuclease III enzym-komplekset og Dicer-ribonuclease-enzymkomplekset.


HJERNEN:: RNA:: MIKRO-RNA::

Hvordan dannes mikroRNA?

MikroRNA bliver [efter at det ved ­afkodning af ­DNA-strengen i cellekernen er blevet til primær-­mikroRNA (pri-miRNA)] udsat for klipninger i cellekernen af RNase-III-Drosha-enzymsystemet [se figur A]. – Dette Drosha-enzymkompleks vil (sammen med en partner, som kaldes DGCR8) spalte pri-miRNA (det primære mikroRNA). Dette sker ved, at RNA-strengen (som fra starten er på over tusind baser) klippes til små stykker, der kun er ca. 65 nukleotider lange, og som danner hårnål-form (på engelsk: hairpin). – ­Derved er pri-mikroRNA blevet til præ-mikroRNA (pre-miRNA). I denne korte form transporteres de ud gennem cellekerne-porer (nuclear pore complex), dvs. ud i cytoplasmaet. Denne flytning sker ved at korrekt bearbejdede (modificerede) præ-mikroRNA genkendes og eksporteres ud af cellekernen, hvilket foretages af exportin-5 (og RanGTP). Når de er ude i celle­væsken uden for cellekernen, møder de en ny klippemaskine, der kaldes Dicer-ribonuclease-enzymkomplekset. – Dicer-ribonuclease-enzymkomplekset i cytoplasmaet spalter derefter ­præ-­mikroRNA til længder på 20 – 22 nukleotider. Disse korte, dobbeltstrengede RNA-stykker bindes til et AGO-protein (argonaute) og indgår i dannelsen af et RISC-kompleks (RNA-induced ­silencing complex, dvs. "RNA-igangsat slukkende kompleks"). Det modne mikroRNA inkorporeres altså i RISC-komplekset, som genkender et mål-mRNA ved ­baseparring med dette mikroRNA. Typisk vil dette medføre hæmning af [Fra RNA til protein]translationen, eller at mRNA'et bliver ustabilt og nedbrydes. Efter integra­tion til RISC-komplekset vil ­mikroRNA'et nemlig ­blokere for [mFra RNA til protein]translationen af de delvis komplementære mål i ­mRNA'et (disse målsteder findes i den ikke-translaterede 3′ UTR-ende [UTR=untranslated ­region]). MikroRNA kan guide nedbrydningen af specifikke mål-mRNA [ligesom siRNA (small interfering RNA) kan gøre]. – ADAR1-[RNA-editerings]enzymet er i stand til at danne et kompleks med Dicer-ribonuclease-enzymkomplekset og kan ved RNA-editering fremme spaltning af præ-mikroRNA og kan også hjælpe med at flytte ­mikroRNA-duplexet over på RISC-komplekset. – [Fra A til I ]editeringsændringen af mikroRNA kan være stedspecifik – eller editeringen kan udføres på alle de steder, der er tilgængelige (stochastic). – Når det drejer sig om hyppigheden af fra A til I editeringsændringer, kan både for stor hyppighed og for lille hyppighed resultere i kræft. Kun i få tilfælde er der et fast mønster. Ved glioblastom-celle­linjer (kræft i hjernens [glia]nervehjælpeceller) synes der dog ­altid at være mindre ADAR2-[RNA]editering end normalt (bionyt.dk/ref/12592.asp). ADAR2-aktivitet er altså ofte nedsat ved kræft i hjernen. Omvendt er overaktivitet af ADAR1-[RNA-editeringsændrende]enzymer ofte ledsaget af kræft. Et forøget antal (copy number amplification) af det kromosom-­stykke (kromosom 1q), hvor ADAR1-­genet sidder, kunne forklare en sådan sammenhæng med kræft­udvikling. –


HJERNEN:: RNA:: NUKLEOTIDER::

Hvor man slags RNA-nukleotider kender man?

Man kender til 140 forskellige varianter af RNA-­nukleotider. Den mest almindelige er en påsat methylgruppe. Fænomenet kendes fra DNA, men også RNA methyleres altså, og det påvirker RNA'ets stabilitet, bindingsmuligheder, celledifferentiering osv. (bionyt.dk/ref/12610.asp).


HJERNEN:: RNA:: PRIMÆRT-RNA::

Hvad er primært RNA?

Ved [DNARNA]transskription af DNA dannes et primærRNA (præ-mRNA, pre-mRNA), som ofte inde­holder exon-områder og ­intron-områder. ­Intron-områderne bortklippes i en RNA-splejsningsproces og indgår ikke i det endelige mRNA, som bruges til kodning af protein-strenge (aminosyre-kæder).


HJERNEN:: RNA:: PROTEIN::

Hvad er forholdet mellem DNA, RNA og protein?

Figuren viser den forsimplede og forældede version af afkodningen af DNA via mellemproduktet RNA til slutproduktet protein (som er en kæde af aminosyrer). I hovedtræk er det korrekt nok, men denne simple beskrivelse giver indtryk af, at proteinet bare er en afspejling af DNA (formidlet via RNA). Men så gjorde man de revolutionerende opdagelser: Det samme stykke DNA kan (ved omfattende RNA-modificering ­efter transskriptionen) lave forskellige variationer af RNA-­sekvenser. Desuden kan der ud fra et bestemt stykke primært RNA (før [Fra RNA til protein]-translationen) som resultat af [fra A til I ]RNA-editeringsændringer frembringes koder for forskellige slags proteiner. Endelig kan den samme aminosyresekvens (ved forskellige foldninger og forskellige bindinger til andre molekyler) blive til forskellige slutproteiner med forskellige funktioner i cellen, eller helt ­miste deres funktion. – "Det centrale dogme" har man kaldt den antagelse, at informationen i celler går fra DNA (arveanlæg, ­gener) via RNA (arbejdskopien af gener) til et protein (som så kaldes "genproduktet").


HJERNEN:: RNA:: ÆNDRING::

Kan nydannet RNA blive ændret?

Nydannet RNA kan undertiden blive ændret af et enzym. Det sker i alle dyr, og hos bananfluen er det ADAR-([fra A til I ]RNA-editerings)enzymet, der ændrer RNA. ADAR-enzymer udfører sådanne ændringer på hundredevis af mRNA-strenge hos banan­fluen. –


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: ADAR1::

Har RNA-editeringsenzymet ADAR1 betydning for mikroRNA?

Det ser ud til, at der er en feedback-loop mellem mikroRNA og ADAR1-[RNA-editeringsændrings]­enzymet, så de holder hinanden i skak. Det er muligt, at specifikke, designede mikroRNA en dag vil kunne bruges i terapi mod kræftsygdomme (bionyt.dk/ref/12592.asp).


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: ADAR1-MANGEL::

Hvad sker der, hvis cellen har mangel på det store ADAR1-([fra A til I ]RNA-editeringsændrings)enzym (ADAR1-p150) ?

Ved mangel på det store ADAR1-([fra A til I ]RNA-editeringsændrings)enzym (ADAR1-p150) ophobes cellens eget dobbeltstrengede RNA til en høj koncentration, og når det når over en bestemt grænseværdi (threshold) udløses derved en aktivering af sensorer, (som opdager cytoplasmisk dobbeltstrenget RNA), bl.a. PKR-enzymet (dsRNA-afhængig proteinkinase) og OAS-enzymet og MDA5-proteinet (melanoma differentiation associated gene 5 protein). [Det sidstnævnte proteins dannelse sker ved, at IFIH1-genet [for inter­feron-induced helicase C domain-containing protein 1] giver instruktion om produktion af MDA5-protein].


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: ADAR-ENZYM:: BANANFLUEN::

Hvad svarer Bananfluens ADAR til hos mennesket?

Bananfluens ADAR ("Drosophila-ADAR") svarer til et ADAR2-([fra A til I ]RNA-edite­ringsændrings)enzym hos mennesket.


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: ADAR-ENZYM:: I-BASEN::

Hvilken virkning har I-basen?

I-basen (inosin) opfattes efterfølgende som en G-base (guanin eller guanosin), [f.eks. hvis cellen skal bruge dette ændrede RNA til den videre kodning for produktion af et nyt protein]. – Denne ændring af det ­nydannede RNA kaldes på engelsk RNA-editing, hvilket kan oversættes til "RNA-redigering" eller [fra A til I ]RNA-editerings­ændringer af [DNARNA]transskripter. –


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: ADAR-ENZYM::

Hvad er ADAR-enzymet?

Bananfluen har et enzym, som kaldes ADAR (også kaldet Drosophila-ADAR). Det første A i "ADAR" henviser til adenosin (A), som er en af nukleosiderne i RNA. Betegnelsen “ADAR” betyder adenosine deaminase acting on RNA. Det vil sige, at adenosin-deaminase-enzymet ændrer adenosin ved at lave en deaminering (fjernelse af nitrogen-gruppe). ­Derved dannes inosin (I). Enzymet fore­tager fra A til I ændringer på det RNA, der lige er dannet ud fra DNA; [dvs. det RNA, som lige er dannet ved en DNARNA omskrivning (transskription)]. Det kræver dog, at dette RNA lokalt er blevet dobbeltstrenget. På det sted i RNA-strengen, hvor der tidligere var en A-base (adenin eller adenosin), vil der efter ­enzymhandlingen nu være en I-base (inosin) på stedet, og det er blevet enkeltstrenget RNA. – Mennesket har også ADAR-enzymer.


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: A-I:: INOSIN::

Findes der et enzym, som specifikt nedbryder inosin-holdigt RNA?

Man har fundet et RNase-enzym, som specifikt nedbryder RNA, som indeholder inosin. Det kan tænkes, at dette RNase-enzym kan være med til at bekæmpe virus (bionyt.dk/ref/12429.asp).


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: A-I:: INOSIN::

Hvilket typer af ADAR-enzym med A-til-I editering findes hos mennesket?

Der findes forskellige ADAR-enzymer: ADAR1-([fra A til I ]RNA-editeringsændrings)enzymet styrer det medfødte (innate) immunrespons mod skadeligt RNA (bionyt.dk/ref/12432.asp). ADAR1-enzymet findes i to udgaver, et stort og et lille ADAR1-molekyle. Kun det store ADAR1-molekyle (ADAR1-p150) bliver igangsat (induceret) af ­interferon. Dette enzym (der altså kaldes ADAR1-p150) går ikke i gang med [fra A til I ]RNA-editerings­ændringer, før det aktiveres af interferon. –


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: A-I:: PLANTER::

Findes A-til-I RNA-editering hos planter?

A-til-I RNA-editering kendes ikke fra planter. De eneste typer af RNA-redigering, som forekommer i planternes mitokondrier og plastider, er omdannelserne C-til-U og (meget sjældent) det omvendte U-til-C. RNA-redigering i planter er afgørende for den normale funktion af planters respirations-aktivitet.


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: A-I:: PLANTER::

Sker der A-til-I RNA-editeringer i planter?

Planter og svampe (fungi) mangler ADAR-gener og har ikke et RNA-editeringsændringssystem af [fra A til I ] typen, men de har [CU] og sjældent også [UC]. Til gengæld har de interferens-RNA (RNAi), som meget effektivt kan lukke ned for virusgener. De kan også lukke for trans­gener (dvs. fremmede gener fra en ­anden organisme) (bionyt.dk/ref/12439.asp).


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: A-I:: SVAMPE::

Sker der A-til-I RNA-editeringer i svampe?

Svampe (fungi) og planter mangler ADAR-gener og har ikke et RNA-editeringsændringssystem af [fra A til I ] typen, men de har [CU] og sjældent også [UC]. Til gengæld har de interferens-RNA (RNAi), som meget effektivt kan lukke ned for virusgener. De kan også lukke for trans­gener (dvs. fremmede gener fra en ­anden organisme) (bionyt.dk/ref/12439.asp).


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: A-I::

Er A til I ]RNA-editeringsændringshyppigheden den samme hos forskellige individer?

Hyppigheden af [fra A til I ]RNA-editeringsændringerne ­varierer fra individ til individ. Aktiviteten af ADAR-­enzymerne, som fore­tager disse [fra A til I ]RNA-editeringsændringer, medfører derfor individuel forskellighed, både på celleniveau og på organisme-skala. Disse enzymer kan bl.a. studeres i bananfluer (bionyt.dk/ref/12438.asp). Hvis der sker ændringer i ADAR-­genet hos bananfluen, får bananfluen bl.a. svært ved at udføre kompleks adfærd (bionyt.dk/ref/12437.asp).


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: A-I::

Hvad er A-til-I RNA-editeringsændringer?

RNA-editeringsændringer [fra A til I] kan være en måde, hvorved et ­enkelt gen kan give anledning til dannelse af flere genprodukter (såsom forskellige proteiner). Imidlertid er [fra A til I ]RNA-editeringsændring (RNA-editing eller "RNA-redigering") et ret uudforsket felt.


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: A-I::

Hvad sker der ved en RNA-editering?

Ved RNA-editeringsændringer af [fra A til I]-typen binder et specifikt sæt enzymproteiner sig til RNA og [fra A til I ]ændrer RNA-­sekvensen. Dette sker efter, at RNA er produceret ved aflæsning af DNA-strengen. [Som bekendt findes arve­anlæggene, dvs. generne, på DNA-strengen]. –


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: AUTISME:: DET SKRØBELIGE X SYNDROM::

Har RNA-editering betydning for tilstanden Det skrøbelige X og autisme?

Personer med autisme-spektrum udviser ofte nedsat ­aktivitet med hensyn til [fra A til I ]RNA-editeringsændringer, dvs. en molekylær proces, der er dårligt forstået, men som er med til at regulere dannelsen af receptor-proteiner og andre proteiner i hjernen. [fra A til I ]RNA-editeringsændringer involverer to proteiner med central betydning for det skrøbelige X syndrom. – Genet, som forårsager det skrøbelige X syndrom, ligger på den yderste spids af X-kromosomet og ser ud som et skrøbeligt ("fragilt") sted. Navnet skyldes, at det ser ud, som om det yderste stykke af X-kromosomet er brækket næsten af. – Det skrøbelige X syndrom er den mest almindelige ­arvelige årsag til (mild til moderat) udviklingshæmning (mentalt handicap). Sygdommen viser sig som indlæringsproblemer, ­adfærdsmæssige problemer mv. – Man skønner, at den findes hos ca. 2 mill. mennesker i verden (de fleste ikke-diagnosticerede) (ifxa.net). En trediedel af mennesker med det skrøbelige X syndrom har også træk af autisme-spektrum, såsom problemer med sociale interaktioner og forsinket sprogudvikling. – Genetisk skyldes det skrøbelige X syndrom oftest, at ­genet FMR1 (Fragile X mental ­retardation 1) på X-kromosomet er forlænget med CGG-triplet-gentagelser, altså CGGCGGCGGCGGCGGCGG…. Denne ekspansion af CGG-triplet-repeats medfører, at der ikke dannes tilstrækkeligt meget af proteinet FMRP (Fragile X mental ­retardation protein). Normal udvikling af forbindelserne mellem hjerne­nerveceller kræver tilstrækkelig mængde af dette FMRP-protein. – Diagnosen af det skrøbelige X syndrom kræver en ­genetisk test for antallet af CGG-gentagelser i FMR1-­genet. Normalt er der mellem 5 og 40 CGG-gentagelser. Det skrøbelige X syndrom opstår, når der er mere end 200 gentagelser. Hvis der er mellem 40 og 200 gentagelser, kaldes det en præ-mutation (eng.: premutation). Kvinder har to X-kromosomer, og kvinder med en sådan præ-mutation har øget risiko for at få et barn med det skrøbelige X syndrom. [Mænd er XY, og har altså kun ét X]. Det skrøbelige X syndrom forekommer hos 1 ud af 4000 mænd og 1 ud af 8000 kvinder. – Cirka 20 millioner mennesker har risiko for at udvikle sygdommen Det skrøbelige X syndrom (ifxa.net). – Forskudt (øget eller nedsat) [fra A til I ]RNA-editerings­ændringshyppighed er fælles for flere typer af ­autisme. [fra A til I ]RNA-editeringsændring forekommer, når proteiner, der kaldes ADAR-enzymer, binder til RNA’et og udskifter et ­nukleotid med et andet, nemlig udskifter adenosin (A-basen) med inosin (I-basen). Både det skrøbelige X-protein FMRP – og det strukturelt ­lignende men mindre kendte FXR1P – spiller en vigtig rolle ved autisme. Proteinerne FMRP og FXR1P virker begge sammen med disse ADAR-proteiner og binder direkte til RNA på [fra A til I ]RNA-editerings­ændringsstederne. – Men FMRP- og FXR1P-proteinerne virker modsat hinanden: FMRP øger hyppigheden af [fra A til I ]RNA-editeringsændringer, hvorimod FXR1P nedsætter hyppigheden af [fra A til I ]RNA-editeringsændringer. – Autisme-gruppen havde i et studie nedsat FMRP-­reguleret [fra A til I ]RNA-editeringsændringshyppighed (og nedsat [fra A til I ]RNA-editeringsændringshyppighed gene­relt). Man har ikke tidligere påvist en direkte funktionel rolle for proteinerne FMRP og FXR1P ved autisme. Disse proteiner er formentlig ansvarlige for den oftest reducerede hyppighed af [fra A til I ]RNA-editeringsændringer, men lejlighedsvis forøgede hyppighed af [fra A til I ]RNA-editeringsændringer. Men om der er en årsag­sammenhæng med autisme, ved man egentlig ikke. Noget af det, som FMRP gør ved hjernen, ser dog ud til at være afgørende ved autismespektrum-­tilstanden (bionyt.dk/ref/12425.asp). – Noget tyder på, at nedsat hyppighed af [fra A til I ]RNA-editeringsændringer kan være årsag eller medvirkende årsag til autismespektrum. Et af foredragene ved de hvert andet år afholdte konferencer om RNA-editeringsændringer bar titlen: “RNA Editing in Autism Spectrum Disorders” af Xinshu Xiao fra University of California, Los Angeles, USA (bionyt.dk/ref/12427.asp). – Inddragelsen af "det skrøbelige X"-proteiner i forsøget på at forstå autisme-spektrum giver en helt ny ­vinkel på [fra A til I ]RNA-editeringsændringerne, siger en anerkendt professor i neurologi, psykiatri og human genetik, Daniel ­Geschwind, ved University of California, Los Angeles. Han er hovedansvarlig for projektet, som udførtes af Xiao og hendes medarbejdere (omtalt i medierne ca. 30. januar 2019). – Forskerne fandt ud af, at hyppigheden af [fra A til I ]RNA-editeringsændringer i hjerner fra fire personer med skrøbelig X syndrom er signifikant mindre end i fire kontrolhjerner. Dette understøtter ideen om, at mennesker med autisme også har reduceret hyppighed af [fra A til I ]RNA-editeringsændringer på visse [fra A til I ]RNA-­redigeringssteder. – Der er lavet mange studier om tilstanden Fragile X Syndrome (Det skrøbelige X syndrom). Man antager, at mangel på proteinet FMRP (fragile X mental retardation protein) resulterer i overdrevet meget glutamat-signalering via mGluR5-[glutamat]receptoren. Dette fører til øget lokal [Fra RNA til protein]mRNA-translation ved synapsen, fordi FMRP-proteinet mangler til at styre (hæmme) processen. Den manglende bremse på ­glutamat-signaleringen resulterer i et øget antal længere, umodne dendrit-tappe (spines) på nerveceller. Dette kan være forklaringen på intellektuelle handicap hos disse patienter, bl.a. med symptomer som angst, symptomer vedrørende humøret og sindstilstanden, samt også ofte træk, som ses ved autisme-spektrum, såsom bl.a. forsinket udvikling af tale og sprog, fejlfunktion af "theory of mind" (dvs. evnen til at indse, hvad andre tænker i bestemte situationer), og hæmmet socialt og emotionelt hjernearbejde (processing) samt en adfærd, som betegnes gentagende adfærd. –


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: AUTISME::

Er der en sammenhæng mellem autisme og A-til-I RNA-editeringsændringer?

Ved autisme og beslægtede tilstande antages hyppigheden af [fra A til I ]RNA-editeringsændringer af visse RNA’er at være ændret. Der er dog ikke en enkelt strømpil her, for man har set eksempler på [fra A til I ]RNA-editeringsændringssteder, der var meget forskellige hos forskellige personer med autisme. Man kender altså ikke det globale landskab af [fra A til I ]RNA-editerings­ændringerne ved autisme, siger Xinshu (Grace) Xiao, der er professor i fysiologi ved universitetet af Californien, Los Angeles. – Xinshu (Grace) Xiao og hendes kolleger analyserede RNA-sekvenser fra postmortem-hjerner af 35 ­afdøde autisme-mennesker og sammenlignende med 34 hjerner fra afdøde, som ikke havde haft autisme. RNA-­sekvenserne blev taget fra tre hjerneområder: frontal cortex, temporal cortex og cerebellum (lillehjernen). – Xinshu (Grace) Xiao og hendes kolleger bekræftede deres resultater for den frontale cortex ved hjælp af hjernevæv fra yderligere 22 autistiske mennesker og 23 kontroller. – Væv fra autisme-hjerner viser ofte meget mindre hyppige [fra A til I ]RNA-editeringsændringer (RNA-hypo­redigering) end kontrolgruppens hjerner. – Endnu mindre [fra A til I ]RNA-editeringsændring end ved Det Skrøbelige X Syndrom så man i RNA-­sekvenser i ni hjerner fra personer med en alvorlig form for autisme som kaldes dup15q syndrom, og som er forårsaget af et manglende stykke (deletion) på kromosom 15. – Xinshu (Grace) Xiao og medarbejdere analyserede 7 milliarder nukleotider for hver hjernevæv-prøve. Man fandt i et studie 3314 [fra A til I ]RNA-editeringsændrings­steder i celler fra hjernens frontal cortex, hvor autismepatienterne havde en anden hyppighed af [fra A til I ]RNA-editeringsændringerne end hos normalgruppen, og i 2308 af disse steder var der mindre hyppig [fra A til I ]RNA-editeringsændring end man så hos normalgruppen. – Hyppigheden af RNA-editeringsændringerne var forøget i et mindre antal, nemlig ved 1006 af disse 3314 steder. Der var også en anderledes hyppighed af [fra A til I ]RNA-editeringsændringer i hjernens temporal cortex og i cerebellum, og igen mest i retning af nedsat hyppighed af [fra A til I ]RNA-editeringsændringer. – I hjernens temporal cortex (tindingelappens bark) ­havde autisme-hjernerne andre hyppigheder af [fra A til I ]RNA-editeringsændringer [i forhold til kontrolgruppen] på 2412 [fra A til I ]RNA-editeringsændringssteder. På 1471 af disse steder bestod den anderledes hyppighed af [fra A til I ]RNA-editeringsændringer i nedsat hyppighed af [fra A til I ]RNA-editeringsændringer. – I hjernens cerebellum (lillehjernen) havde autisme-hjernerne andre hyppigheder af [fra A til I ]RNA-editeringsændringer i forhold til kontrolgruppen på 4340 [fra A til I ]RNA-editeringsændringssteder, heraf 3330 med nedsat [fra A til I ]RNA-editeringsændringshyppighed. – De nævnte tre hjerneområder er alle meget vigtige i forbindelse med autisme (bionyt.dk/ref/12425.asp). “Vores ­nuværende hypotese er, at den mindre [fra A til I ]RNA-­editeringshyppighed korrelerer med sværhedsgraden af autisme,” siger Xiao. – Hendes forskergruppe undersøger nu dyrkede celler fra mennesker med forskellige former for autisme. De gennemfører også undersøgelser i cellekulturer for at identificere, hvordan fald i hyppigheden af [fra A til I ]RNA-editeringsændringer påvirker cellefunktionen (Nature Neuroscience 22, 25-36 (2019) DOI: 10.1038/s41593-018-0287-x ] (bionyt.dk/ref/12428.asp). Studiet i Nature Neuroscience er det første omfattende studie af [fra A til I ]RNA-editeringsændringer ved autismespektrum. – Studiet af hjerner af afdøde personer, som medens de levede havde haft autismespektrum, viste altså, at adenosininosin (fra A til I ) RNA-editerings­ændringer ofte var sket mindre hyppigt end normalt, og dette gjaldt i mange områder af hjernen. – Hos personer med autisme synes visse gener i nerveceller at have nedsat aktivitet – og visse gener i astrocytter og mikroglia-celler synes at have forøget aktivitet. – I hjernen hos autister har man set ændringer i ­aktiviteten af hjernens synapser – typisk i glutamat-­signalsystemer og serotonin-signalsystemer. I hjernen fra autister har man også konstateret ­ander­ledes struktur­udvikling i flere hjerneområder; unormal dannelse af synapser mellem hjernenerveceller; samt ubalance mellem aktiverende og hæmmende hjerneaktivitet (excitatory/inhibitory imbalances). – Autisme kan ikke helbredes. Man ved, at der er ­arvelige faktorer, men detaljerne kendes ikke. – Hos ⅔ af hjerner af ­afdøde personer, der havde haft autisme-spektrum, medens de levede, fandt man fejl­regulering i DNARNA transskriptomet med hensyn til codon-koderne i hjernenerveceller og glia-nerveceller; ved RNA-splejsning i hjernenerveceller; i mikro-RNA; i “mikroexons”; og ved de ikke-protein­kodende gen-ekspressioner. – [Fra A til I ]RNA-editeringsændringer i unormalt omfang er i studiet set i autisme-hjerner vedrørende gener, som er vigtige for hjernevirksomhed, bl.a. contactiner (CNTNAP2 og CNTNAP4), neurexiner (NRXN1 og NRXN3), ankyriner (ANK2) og neurologiske RNA-splejsningsfaktorer (NOVA1 og RBFOX1). Der var overlap med ­gener, der er vigtige under udviklingen af hjernebarken i fostertilstanden og senere (bionyt.dk/ref/12426.asp). – Forskerne har ingen dybtgående viden om, hvad der forårsager autisme. [fra A til I ]RNA-editeringsændringer har formentlig en stor fysiologisk virkning i hjernen, men man har meget lille kendskab til [fra A til I ]RNA-editeringsændringerne, og kan ikke forklare en sammenhæng med autisme. [fra A til I ]RNA-editeringsændringerne er et vigtigt forskningsområde, som er blevet overset og forsømt. Kun for en håndfuld [fra A til I ]RNA-editerings­ændringssteder ved man, hvad disse ændringer gør ved proteinerne.


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: AUTISME::

Har RNA-editering sammenhæng med autisme (og det skrøbelige X syndrom)?

Autisme og det skrøbelige X syndrom er kendetegnet ved, at der hos personen er sker forskudt (især nedsat) hyppighed af RNA-editeringsændringer. Man har fundet dette ved at studere hjerner på afdøde, og der foretages også studier på dyrkede celler. – I et studie undersøgte man 69 døde personers hjerner, hvoraf ca. halvdelen havde haft autisme i en vis grad, medens de levede. Man fandt nedsat hyppighed af [fra A til I ]RNA-editeringsændringer hos mange af de, der havde haft autisme, sammenlignet med kontrolgruppen (bionyt.dk/ref/12425.asp). – Den unormale hyppighed af [fra A til I ]RNA-editeringsændring, som man har set i forbindelse med autisme, er ofte i frontal cortex. – De såkaldte Fragile X proteiner, FMRP og FXR1P, indvirker på ADAR-([fra A til I ]RNA-editerings)­enzymer, og ændrer hyppigheden af A-til-I RNA-editerings­ændringerne. – FMRP forøger hyppigheden af [fra A til I ]RNA-editering, hvorimod FXR1P nedsætter hyppigheden af [fra A til I ]RNA-editering. Men om der er en årsagsammenhæng med autisme, ved man dog ikke (bionyt.dk/ref/12425.asp).


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: BLÆKSPRUTTER::

Er RNA-editering mere udbredt i blæksprutter?

Blæksprutter udnytter RNA-editeringsændringerne så meget, at de har meget mindre mutationshastighed end andre dyr. – Mutationer (i DNA'et) indfører ændringer, som dyr og planter osv. gennem evolutionen har udnyttet til at tilpasse sig ændrede livsbetingelser. Men blæksprutter ændrer sig ved at bruge RNA-editeringsændringer. Der er visse fordele ved den strategi, for ændringerne ikke er varige, kan ske hurtigt, er mere miljøbetingede og kan justeres mere præcis til forskellige situationer. – Formentlig bruger blæksprutter denne strategi til at blive klogere end mange andre dyr. En blæksprutte kan bryde ud af en kasse med låse, som det kræver en del intelligens at låse op. Blæksprutter kan også ændre deres kamouflage-farver og -mønstre, så de falder ind i omgivelserne og derved undgå at blive angrebet af rovfisk. – Deres omfattende brug af RNA-editeringsændringer findes inden for de forskellige grupper af blæksprutter (bl.a. sepia), men ikke i samme grad hos muslinger og andre bløddyr. – RNA-editering giver organismen mulighed for at vælge, om et gen skal bruges, og i hvilket omfang ­genet skal bruges. Organismen kan ændre på genproduktet. Blæksprutter bruger f.eks. RNA-editering til at tilpasse sig til vandtemperaturen. Blæksprutter er koldblodede, og deres kropstemperatur er altså afhængig af omgivelsernes temperatur. Bevægelser og hjerne­arbejde styres af en hurtig nervecelle-affyring, hvor en natrium-ionkanal starter affyringen og en kalium-ionkanal afslutter den. Begge disse funktioner bliver langsommere ved kold temperatur, men kalium-kanalen bliver hurtigere langsom end natrium-kanalen gør. Blæksprutten Pareledone lever i vand, der er 1,8 grader Celsius, og ved den temperatur (og sammenlignet med den vandtemperatur, som blæksprutten Octopus vulgaris lever i), ville dens kanaler åbne 14 gange langsommere og lukke 60 gange langsommere. Forskere har vist, at blæksprutten kan indsnævre disse forskelle ved hjælp af RNA-editering af visse enzymer. – I det hele taget synes bløddyr at udnytte RNA-editeringsændringer meget, og endog editeringer af RNA-editering. Denne "meta-editering" er måske forklaring på, at bløddyr er meget komplicerede (bionyt.dk/ref/12418.asp).


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: CRISPR-TEKNOLOGI::

Hvilke fordele kan RNA-editering have i forhold til CRISPR-teknologi?

Gener kan ændres med CRISPR-metoder, men man er nu blevet interesseret i at bruge RNA-editering, som udmærker sig ved at være reversibel, hvilket ­CRISPR-metoden ikke er. Cellen laver nemlig hele tiden nyt RNA, hvorimod CRISPR-metoden ændrer på DNA, som ikke fornyes. RNA-editering rummer ikke risiko for, at gener ændres permanent. Denne risiko findes ved CRISPR-metoden som undertiden kan komme til at indføre permanente, uønskede mutationer i DNA'et. RNA-editering vil derfor også kunne bruges mod midlertidige lidelser, såsom smerte eller inflammation.


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: C-U:: PLANTER::

Findes RNA-editeringer i planter?

C-til-U RNA-redigering forekommer ofte i mito­kondrie-RNA i planter, samt i planters grønkorn (chloroplaster). Man kender 500 steder i planters mito­kondrier, og 40 steder i planters grønkorn, hvor C-til-U RNA-redigering forekommer (bionyt.dk/ref/12607.asp). – Forskellige planter har forskellige grader af C-til-U RNA-redigering. For eksempel forekommer otte (8) redigeringshændelser i mitokondrier hos mosset ­Funaria hygrometrica, hvorimod over 1.700 redigeringshændelser forekommer i plantearten Brasenføde Isoetes engelmanii (bionyt.dk/ref/12606.asp). –


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: C-U:: PLANTER::

Hvilken betydning har RNA-redigering i planter?

RNA-redigering (C-til-U) er forbundet med produktionen af proteiner, som indgår i respirations­vejen. Det er derfor meget sandsynligt, at proteiner, der syntetiseres fra ikke-redigerede RNA’er, ikke ville fungere korrekt i mitokondrier og plastider (grønkorn) i planter. – C-til-U RNA-redigering kan skabe codon af start- og stop-typen, men kan ikke ødelægge allerede eksisterende start- og stopcodon. En såkaldt kryptisk start­codon oprettes, når codon ACG ændres til AUG.


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: C-U::

Hvad er C-til-U RNA-editering?

æ På det såkaldte "CU editosom" findes dels et ­enzym (som kaldes APOBEC1) og dels en cofaktor, som kan binde til RNA. [Der findes flere RNA-bindende ­cofaktorer, bl.a. en, som kaldes ACF (= "APOBEC1 complementation factor") og en anden, som kaldes RBM48 ("RNA binding motif protein-47")].


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: C-U::

Hvilket enzym laver C-til-U RNA-editering?

En C-til-U RNA-redigering involverer enzymet ­cytidin-deaminase, der altså deaminerer en cytidin-base, hvorved den omdannes til en uridin-base.


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: C-U::

Kender man eksempler på C-til-U RNA-editering?

Et eksempel på C-til-U-redigering er i genet for apolipoprotein B hos mennesker. Proteinet apo-B100 dannes i leveren, mens et kortere protein apo-B48 dannes i tarmene. Forklaringen er, at i tarmene har mRNA en CAA-sekvens, der bliver ændret til UAA ved en RNA-redigering. Denne UAA er et stop-codon, således at der produceres den kortere B48-form i tarmen. I leveren sker denne RNA-editering ikke, og derfor dannes den lange apo-B100 version i leveren. –


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: C-U::

Sker editeringer på bestemte, specifikke steder?

Fra C til U editering er altid meget stedspecifik på RNA-strengen. Dette er i modsætning til de førnævnte fra A til I editerings­ændringer, som sjældent er stedspecifikke.


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: EVOLUTION::

Er RNA-editering udviklet flere gange?

RNA-editeringsændringer er opstået mere end én gang.


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: EVOLUTION::

Hvad er den evolutionære årsag til udviklingen af [fra A til I ]RNA-editeringsændringssystemet ?

Den evolutionære årsag til udviklingen af [fra A til I ]RNA-editeringsændringssystemet kan tænkes at være, at der derved kan ske en justering af virkningerne fra inter­ferens-RNA (RNAi) og small interfering RNA (dvs. siRNA), der har den egenskab, at de er i stand til at gøre gener inaktive (bionyt.dk/ref/12439.asp). – Det kan være en evolutionær fordel, at gener ikke er hardwired (fast monteret) i DNA, men i stedet kan ændres på RNA-niveau ved [fra A til I ]RNA-editerings­ændringer, som det f.eks. gælder for generne GluRS (glutamyl-tRNA-syntetase), 5-HT2CR (serotonin-2C-­receptoren), GABRA3 (GABA-receptor-alfa3 [= ­gamma-aminobutyric acid type A receptor alpha-3 sub­unit]), og bananfluens Ca++ kanal alfa1-­subunit – samt for AMPA-receptorens GluA2(=GluR2, GluR-B), dvs. glutamat-receptor subunit 2 eller B [en vigtig underenhed blandt AMPA-receptorens mulige underenheder], hvor næsten 100% af disse receptorer bliver [fra A til I ]RNA-editeringsændret på Q/R-­stedet af RNA-strengen, hvilket er nødvendigt for netop denne receptors normalfunktion – og hvor blot en lidt reduceret hyppighed af [fra A til I ]RNA-editeringsændring på Q/R-positionen medfører tidlig død hos mus. – I en ondartet tumor i hjernen hos mennesker har man fundet reduceret hyppighed af [fra A til I ]RNA-editeringsændring på Q/R-positionen af glutamat-­receptor subunit B (= GluA2, GluR-B)) af AMPA-receptoren på grund af nedsat aktivitet af enzymet ADAR2-([fra A til I ]RNA-­edi­teringsændrings)enzymet; og samtidig sås ændringer i hyppigheden af [fra A til I ]RNA-editeringsændringer af serotonin-2C-receptoren (bionyt.dk/ref/12439.asp).


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: EVOLUTION::

Hvilke RNA-editeringer er bedst bevaret gennem evolutionen?

De evolutionsmæssigt bedst bevarede [fra A til I ]RNA-editerings­ændringer sker i forbindelse med dannelsen af det mRNA (messengerRNA), som koder for proteiner, som har med synapserne at gøre, især synapserne i hjernen! Sådan er det både hos bananfluen og hos mennesket. ADAR-enzymerne er meget vigtige.


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: EVOLUTION::

Hvordan er A-til-I RNA-editering i dyr udviklet igennem evolutionen?

RNA-redigeringssystemet i dyr kan have udviklet sig fra enzymer, som kan fjerne amin-gruppen fra enkelt-nukleotider (mononukleotid-deaminaser). Dette har ført til større genfamilier, der indbefatter APOBEC1-generne og ADAR-generne. Disse gener har stor lighed med de bakterielle deaminaser, der er involveret i nukleotid-metabolisme hos bakterier. – Adenosin-deaminasen hos kolibakterien E. coli kan f.eks. ikke deaminere et nukleosid i RNA'et, fordi ­enzymets ­reaktions-lomme er for lille til, at RNA-strengen kan binde sig til enzymet. Imidlertid er dette aktive sted blevet udvidet ved aminosyre-ændringer i menneskets tilsvarende (­analoge) gener, APOBEC1 og ADAR, hvilket tillader deaminering i mennesket.


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: EVOLUTION::

Hvorfor er RNA-editeringer udviklet?

Man har foreslået adskillige forklaringer på, hvordan tilpasninger i løbet af udviklingen kan have udløst RNA-redigeringer. RNA-redigeringer beskrives ofte som en mekanisme til korrektion eller reparation for at kompensere for defekter i gen-sekvenserne. Men når det drejer sig om RNA-redigering ved hjælp af guide-RNA [gRNA-­medieret redigering] forekommer denne forklaring ikke mulig, for når en defekt først er sket, kan en fejlfri gRNA-kodende region ikke frembringes, fordi denne guide-RNA formodentlig opstår ved duplikering af den oprindelige gen-region. Denne tankegang har ført til et forslag om “konstruktiv ­neutral evolution” (constructive neutral evolution), hvor de ­enkelte trin sker i omvendt rækkefølge [is reversed], dvs. hvor evnen til redigering går forud for dannelse af ­“defekten” (bionyt.dk/ref/12606.asp). – RNA-redigering (RNA-editering) er altså en molekylær proces, hvorved nogle celler kan lave specifikke ændringer i et RNA-molekyles nukleotid­sekvenser, ­efter at RNA-molekylet er blevet dannet [syntetiseret af enzymet RNA-polymerase]. RNA-redigering kan ikke kun omfatte udskiftning af ­baser [base-substitution af nukleotider] inden for RNA-molekylet – men også ved indsættelse af en ny base (insertion), eller ved fjernelse af en base ­(deletion). – RNA-redigering er forholdsvis sjælden. [Almindelige og næsten altid forekommende præ-mRNA-modificeringer, såsom fraklipning af intron-sekvenser, hættepåsætning (5’-capping) og påsætning af en hale af A'er (3’-poly­adenylering), betragtes ikke som [RNA-editering]RNA-redigering].


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: GENER::

Hvilke gener bliver RNA-editeret?

Fra A til I RNA-editerings­ændringer sker i generne GluRS (glutamyl-tRNA-syntetase), 5-HT2CR (serotonin-2C-­receptoren), GABRA3 (GABA-receptor-alfa3 [= ­gamma-aminobutyric acid type A receptor alpha-3 sub­unit]), og bananfluens Ca++ kanal alfa1-­subunit – samt for AMPA-receptorens GluA2(=GluR2, GluR-B), dvs. glutamat-receptor subunit 2 eller B [en vigtig underenhed blandt AMPA-receptorens mulige underenheder], hvor næsten 100% af disse receptorer bliver [fra A til I ]RNA-editeringsændret på Q/R-­stedet af RNA-strengen, hvilket er nødvendigt for netop denne receptors normalfunktion – og hvor blot en lidt reduceret hyppighed af [fra A til I ]RNA-editeringsændring på Q/R-positionen medfører tidlig død hos mus.


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: GLUTAMAT-RECEPTORER::

Er RNA-editering livsvigtig for organismen?

RNA-editering af AMPA-[glutamat]receptorernes GluA2(=GluR2, GluR-B)-under­­enheder er livsvigtig for organismen. Baggrunden herfor er denne: Tilstedeværelse af GluA2(=GluR2, GluR-B)-­under­enheden vil næsten altid gøre ionkanalen lukket (=impermeabel) for calcium-ioner. Dette styres af RNA-editering af Q-til-R editeringsstedet på den mRNA-streng, som koder for GluA2(=GluR2, GluR-B)-proteinet. Denne fra A til I editering [der opfattes som om det var en AG editering] ændrer en uladet aminosyre (glutamin, "Q") til en positivt ­ladet aminosyre (arginin, "R") i receptorens ionkanal. Denne positivt ladede aminosyre på dette kritiske sted i ionkanalen gør det i praksis umuligt for calcium-ionen at komme igennem ionkanalens pore [da den positivt ladede calcium-ion skal forbi den positivt ladede arginin]. – Da ca. 99% af disse GluA2(=GluR2, GluR-B)-underenheder i AMPA-[glutamat]receptoren har fået indsat en positivt ladet arginin i deres ionkanal, er AMPA-[glutamat]receptoren i praksis kun sjældent permeabel for calcium-ioner. Dette er en beskyttelse mod excitotoxicity. Dermed er RNA-editering af denne AMPA-[glutamat]receptors GluA2(=GluR2, GluR-B)-under­­enhed livsvigtig for organismen!


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: HETEROKROMATIN::

Hvad har RNA-editering med heterokromatin at gøre?

HJERNEN:: RNA-EDITERING:: HÆMNING:: BANANFLUEN::

Hvilken virkning har hæmning af RNA-editering hos bananfluen?

Hos bananfluen vil hæmning af ADAR-([fra A til I ]RNA-editerings)­enzymet bl.a. ændre bananfluens døgnrytme og bananflue-hanner får unormal kurtiserings­adfærd overfor hunnerne.


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: IMMUNSYSTEMET::

Kan A-til-I RNA-editering forhindre at immunsystemet bliver overaktivt?

En ting, som ADAR-enzymet hjælper med, er at ­begrænse immunsystemet, så det ikke bliver giftigt for cellen selv. ADAR1-([fra A til I ]RNA-editeringsændrings)­enzymer kan nemlig indirekte ned­regulere det medfødte (innate) immunforsvar, som er skadeligt for værten, hvis det bliver for aktivt (bionyt.dk/ref/12431.asp). Der skal være en balance: Immunforsvaret må ikke være inaktivt, men må heller ikke blive overaktivt. – ADAR1-([fra A til I ]RNA-editeringsændrings)enzymer kan også beskytte organismen mod for høj interferon-aktivitet i forbindelse med auto­immune sygdomme, kræft og kronisk inflammation (bionyt.dk/ref/12431.asp).


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: INTERFERON::

Hvilken sammenhæng er der mellem interferon og RNA-editeringer?

Interferon aktiverer nogle af editerings­enzymerne. ADAR1-enzymet findes i to udgaver, et stort og et lille ADAR1-molekyle. Kun det store ADAR1-molekyle kræves igangsat (induceret) af ­interferon [fordi det store ADAR1 enzym bruger en anden (alternativ) ­promoter, der er interferon-inducibel og ­patogen-­inducibel (virus-aktiveret)]. Det store ADAR1-enzym (der også kaldes ADAR1-p150) går ikke i gang med [fra A til I ]RNA-editerings­ændringer, før det aktiveres af ­interferon. [Enzymerne ADAR1-p110 og ADAR2 skal ikke aktiveres af ­interferon, men dannes hele ­tiden (constitutively)]. – Nogle [fra A til I ]RNA-editeringer fremmes af ­interferon. ­Derfor er det interessant, at op til 30% af hepatitis C patienter, som behandledes med alfa-­interferon i forsøg på at bekæmpe virusset, hurtigt udviklede ­depressive symptomer – nogle endog dyb depression (full-blown major depression) relateret til ændringer i serotonin-systemet (the serotonergic ­system). – Type I interferon regulerer aktiviteten af menneskets immunsystem, men der synes således også klart at være en kobling mellem højt niveau af interferon-signalstoffet og psykiatrisk sygdom. Dette skyldes sandsynligvis, at interferon aktiverer visse af ADAR-enzymerne, som udfører [fra A til I ]RNA-editeringsændringer på (blandt andet) serotonin-receptorerne.


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: INTERFERON::

Kan interferon aktivere ADAR1-([fra A til I ]RNA-edi­teringsændrings)enzym ?

Interferon aktiverer en bestemt type af ADAR1-([fra A til I ]RNA-edi­teringsændrings)enzym. [Vi har brug for en passende – men ikke overaktiv – hyppighed af ADAR1-enzymets [fra A til I ]editerings­ændringer af det RNA, som danner hjernens serotonin-receptorer og glutamat-receptorer, eftersom disse receptorer skal hæmmes i passende omgang på denne måde (bionyt.dk/ref/12419.asp)]. – Man skulle umiddelbart tro, at interferon og ADAR1-([fra A til I ]RNA-edi­teringsændrings)enzymer ville udgøre et forsvar mod mæslingevirus. Men mæslingevirus bruger tværtimod ADAR1-([fra A til I ]RNA-edite­ringsændrings)enzymer til egen fordel – nemlig ved at hæmme antivirus-reak­tioner, der ellers udløses af dobbeltstrenget RNA: Proteinkinasen PKR aktiveres af dobbeltstrenget RNA, og hvis det sker, vil de ­inficerede celler begå selvmord (apoptose). Dette ville være ufordelagtigt for virusset i disse celler. Men fordi ADAR1-[fra A til I ]RNA-edite­ringsenzymet bindes til det dobbeltstrengede RNA, forhindres PKR-enzymets aktivering. Dermed undgår virusset, at dets værtscelle begår selvmord, inden virusset er blevet opformeret i cellen(bionyt.dk/ref/12421.asp og -12422.asp) .


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: KRÆFT::

Kan nedsat hyppighed af RNA-editering medføre kræft?

I en ondartet tumor i hjernen hos mennesker har man fundet reduceret hyppighed af [fra A til I ]RNA-editeringsændring på Q/R-positionen af glutamat-­receptor subunit B (= GluA2, GluR-B)) af AMPA-receptoren på grund af nedsat aktivitet af enzymet ADAR2-([fra A til I ]RNA-­edi­teringsændrings)enzymet; og samtidig sås ændringer i hyppigheden af [fra A til I ]RNA-editeringsændringer af serotonin-2C-receptoren (bionyt.dk/ref/12439.asp).


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: MIJLØET::

Kan RNA-editeringer påvirkes af miljøet?

Studier viser, at editeringsgraden (dvs. hyppigheden af ændringer undervejs imellem aflæsningen af DNA'et og dannelsen af genproduktet) kan påvirkes af miljøet. F.eks. kan stress påvirke gen-aflæsningen og medføre øget hyppighed af RNA-editeringsændringer.


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: NØDVENDIG::

Er RNA-editering nødvendig for hjernen?

RNA-editeringsændringer er essentielle (nødvendige) for differentiering af de bloddannende stamceller (dvs. hematopoetic stamceller) og for regulering af apoptose (dvs. cellers selvmord ved hjælp af selvdestruktion), samt for regulering af RNA-silencing (dvs. afbrydelse af en RNA-strengs funktion) og andre processer. – Søg efter denne video på Internettet: youtube ArBpD-veVvg (bionyt.dk/ref/12629.asp) Sille Risgaard (Århus Statsgymnasium) fra Unge Forskere's poster-udstilling i BellaCenteret 2019 fortæller i denne video om A-til-I RNA-editering og et forsøg, hun har lavet i forbindelse med sin SRP (Studie­retningsprojekt, dvs. den sidste store skriftlige opgave i gymnasiet). Hun fortæller, at normalfunktion af hjernen kræver, at en af serotonin-receptortyperne bliver RNA-editeret. Men for lidt eller for meget RNA-editering af denne serotonin-receptortype kan muligvis udløse depression. Normalt tænker man, at der ved depression mangler serotonin, men hvis en serotonin-receptor har ændret udseende på grund af for meget RNA-editering, kan dette ­bevirke, at serotonin­-signalet ikke opfattes af nervecellen, og det vil give samme virkning som serotonin-mangel. – Hos depressive selvmordsofre har man fundet en ­sammenhæng mellem ­depression og ændring af en serotonin-receptor, så serotonin-receptoren ikke kan binde sig til et G-protein, fordi serotonin-receptoren har fået ændret en aminosyre-enhed netop der, hvor serotonin-receptoren skal binde sig til G-proteinet. – Sille Risgaard har undersøgt editeringsgraden af ­genet for den tilsvarende serotonin-receptortype hos en gris, som i dette gen er 97% lig med menneskets tilsvarende ­receptor, inklusive de 5 sites (steder på RNA-strengen), hvor der kan ske en fra A til I RNA-editeringsændring i denne serotonin-receptortype. – Man kender i dag [ADAR]enzymets katalytiske domæne samt dets dobbeltstrengede domæne. [Heidi Brinkmann Larsen (fra Dronninglund Gymnasium) ­var også med i BellaCenteret for Unge Forskere 2019 og lavede i samarbejde med Sille et projekt om A-I editeringers indvirkning på udviklingen af depression].


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: PAN-EDITERING::

Hvad er pan-editering?

Trypanosomer er encellede, parasitiske flagellat-­protozoer, hvor guide-RNA (gRNA) hjælper med at frembringe ­omfattende RNA-redigering (pan-­editing) i disse parasitters mitokondrier. Dette sker ved hjælp af ­skabelon-styret indsættelse af U-baser. Men dette er en helt anden biokemisk reaktion, og enzymerne til denne proces stammer udviklingsmæssigt fra helt andre kilder. [Men specificiteten af nukleotid-indsættelse via interaktionen mellem guide-RNA og mRNA (messenger-RNA) svarer helt til tRNA-editerings­processerne i mitokondrier hos dyr [og hos amøber af slægten Acanthamoeba, som findes i jord og ferskvand og som bruges til videnskabelige studier]. Eukaryotiske organismer [dvs. stort set alt andet end bakterier] udfører ribose-methylering af rRNA ved hjælp af guide-RNA molekyler, hvilket også er en tilsvarende form for modifikation af RNA (bionyt.dk/ref/12606.asp). – RNA-redigering udvikledes altså mere end én gang i løbet af evolutionen.


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: PAN-EDITERING::

Hvordan foregår pan-editering af RNA?

Pan-redigering begynder med baseparring af det primære transskript med en guide-RNA (gRNA, "styrings-RNA"), som indeholder komplementære ­sekvenser til området omkring indsætningspunktet – eller omkring punktet for sletning (deletion). Området med det nydannede, dobbeltstrengede RNA omsluttes derefter af et editosom, dvs. et stort multi-protein-kompleks, der katalyserer (fremkalder) RNA-redigeringen.


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: PAN-EDITERING::

Hvordan foregår RNA-editering i Trypanosoma-parasitter?

RNA-redigering, der medfører indsættelse og sletning af uracil, er blevet fundet i kinetoplaster fra ­mitokondrier af Trypanosoma brucei. Editosomet åbner transskriptet ved det første fejl­matchede nukleotid og begynder at indsætte uridiner [uridin er en uracil-base, der er bundet til en ribose-sukkergruppe]. De indsatte uridiner baseparrer med guide-RNA’et, og indsætningen af uridiner (U'er) fortsætter, så længe A eller G er til stede i guide-RNA’et. Indsætning af U'er stopper først, når der kommer et C eller U i RNA-­koden. De indsatte nukleotider forårsager et skift i læse­rammen, og resulterer i et translateret protein, som adskiller sig fra proteinkoden i det oprindelige gen. – Mekanismen i editosomet indebærer en overklipning ved fejlmatch-punktet mellem guideRNA og det ikke-editerede transskript. Det næste trin katalyseres af et andet af enzymerne i komplekset, en "terminal U-transferase", som tilføjer U’er fra UTP til 3’-enden af mRNA’et. De åbne ender holdes på plads af andre proteiner i komplekset. Et andet enzym, en U-specifik exoribonuklease, fjerner de uparrede U’er. – Efter at RNA-redigeringen har gjort mRNA’et komplementært til guide-RNA'et, sammenføjer en RNA-ligase enderne af det redigerede mRNA-transskript. Som følge heraf kan editosomet kun redigere i 3’ til 5’ retningen langs det primære RNA-transskript. Komplekset kan kun handle på et enkelt guide-RNA ad gangen. Derfor vil et RNA-transskript, der kræver omfattende redigering, have brug for mere end et guide-RNA og mere end et editosom-kompleks (bionyt.dk/ref/12606.asp).


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: REVERSIBEL::

Kan man fjerne en uhensigtsmæssig RNA-editering igen?

Teknisk ville man måske kunne fjerne en RNA-editeringsændring igen, hvis den er uønsket. Et sådant indgreb ville i så fald være en slags genterapi på RNA-niveau (uden at ændringen er arvelig, for RNA arves ikke; det er antageligvis kun DNA, som er ­arveligt i pattedyr og de fleste andre organismer). Man forestiller sig, at en sådan genterapi på RNA-­niveau måske ville kunne være relevant ved epilepsi, skizofreni og ­selvmordstruende depression. – For meget serotonin (serotonin ­syndrom) kan ­opstå, hvis en patient tager et antidepressivt middel og samtidig tager et middel mod migræne eller et smertestillende opioid. [De talrige symptomer ved serotonin-­syndromet kan findes ved søgning på Internettet]. – [Stedspecifikke RNA-editeringer sker også ved dannelsen af AMPA- og kainat-glutamatreceptorer, GABAA ionkanal-receptorens alfa3-underenhed, og af elektrisk spænding styrede kanaler (kalium­kanal Kv1.1 og calciumkanal Cav1.3) (bionyt.dk/ref/12436.asp)].


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: RNA-DNA-SEKVENSFORSKEL:: RDD::

Hvad er RDD?

Søg efter denne video på Internettet: youtube YVBrWQrKA88 (bionyt.dk/ref/12630.asp) Denne video omtaler "RDD" [forkortelse for RNA-DNA-­sequence differences]. Man fandt, at disse steder (hvor der er forskelle på sekvensen i RNA i forhold til det DNA, som det pågældende RNA er kodet fra) er bevaret i evolutionen, fra gærsvampe til mennesket. Man påviste over 50.000 ­sådanne steder. Desuden fandt man, at "R-loops" (dvs. RNA-loops) er lokaliseret tæt ved disse RNA-editeringssteder [fordi RNA-editering kræver tilstedeværelse af dobbeltstrenget RNA].


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: RNA-NEDBRYDNING::

Har RNA-editering betydning for RNA-levetid?

ADAR-([fra A til I ]RNA-editeringsændrings)­enzymet medfører, at det [fra A til I ]ændrede vesikeltransport-RNA for nervecelle-signalstoffet glutamat hurtigere nedbrydes. Når dette RNA hurtigere nedbrydes, fyldes der mindre glutamat-signalstof på lagerpladserne (vesiklerne) i bananfluens nervecelle-ender. Glutamat-signalet kan omvendt øges ved hæmning af fluens ADAR-enzym.


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: RNA-NEDBRYDNING::

Har RNA-redigering noget at gøre med RNA-nedbrydning?

I et studie undersøgte man, hvilken betydning RNA-­redigering har for RNA-nedbrydning. Forskerne ­undersøgte specifikt interaktionen mellem ADAR-enzymerne og et protein, der kaldes UPF1-proteinet. Man fandt at både menneskets [fra A til I RNA-editing]ADAR1-enzym og menneskets UPF1-protein [til RNA-kontrol] indgår i et proteinkompleks, som rydder op i fejlagtigt mRNA. Formentlig hjælper UPF1-proteinet med at nedbryde RNA, som ADAR1-enzymet har gjort skade på ved at udføre [fra A til I ]ændringer (bionyt.dk/ref/12608.asp). – UPF1-proteinet findes bl.a. i mennesket og indgår sammen med andre proteiner i et kompleks, som kaldes the exon junction complex, og som er involveret i både flytning af nydannet mRNA ud af cellekernen og overvågning af mRNA [mRNA surveillance], ­hvorved dette proteinkompleks opdager mRNA, der kommer ud af cellekernen med fejl i form af afbrudte, åbne læserammer [truncated open reading frames]. Når protein­komplekset opdager dette, igangsætter det en såkaldt NMD-proces (nonsens-­mediated mRNA decay) [dvs. "nonsens-hjulpet mRNA-nedbrydning"]. – Hvis [Fra RNA til protein]translationen er fejlagtig ved at slutte, før det sidste exon er blevet oversat [stop upstream from the last exon-exon junction], trigger dette NMD-mekanismen til at nedbryde et sådant defekt mRNA, som altså ­indeholder et for tidligt stop-codon. – UPF1-proteinet [der sammen med andre proteiner indgår i the exon junction complex] findes kun i cellens cytoplasma [hvor det regulerer nonsense-transskript 1]. UPF1-proteinet indgår også i the supraspliceosome, som er et 21.000.000 Dalton vægtenheder tungt proteinkompleks, som udfører RNA-splejsningerne (bionyt.dk/ref/12608.asp). – Ved modning af RNA fjernes intron-sektionerne, og exon-sektionerne limes sammen. Men disse splejsninger kan ske på alternative måder. Det er blevet skønnet, at 40-75% af menneskets ca. 25.000 gener undergår alternativ splejsning, hvilket øger antallet af mulige kodningsprodukter med over en faktor 10. Det kan derfor ikke overraske, at ændringer af splejsningssteder eller alternative splejsninger ofte er forbundet med kræft og andre sygdomme (bionyt.dk/ref/12606.asp). – I modsætning til DNA-mutationer, som generelt ­enten er til stede eller fraværende, kan RNA-editeringsændringshyppigheder variere fra 0% til 100% og være forskellig i tid og rum (bionyt.dk/ref/12439.asp).


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: RNA-NEDBRYDNING::

Hvilken funktion har UPF1-proteinet?

UPF1-proteinet findes bl.a. i mennesket og indgår sammen med andre proteiner i et kompleks, som kaldes the exon junction complex, og som er involveret i både flytning af nydannet mRNA ud af cellekernen og overvågning af mRNA [mRNA surveillance], ­hvorved dette proteinkompleks opdager mRNA, der kommer ud af cellekernen med fejl i form af afbrudte, åbne læserammer [truncated open reading frames]. Når protein­komplekset opdager dette, igangsætter det en såkaldt NMD-proces (nonsens-­mediated mRNA decay) [dvs. "nonsens-hjulpet mRNA-nedbrydning"]. – Hvis [Fra RNA til protein]translationen er fejlagtig ved at slutte, før det sidste exon er blevet oversat [stop upstream from the last exon-exon junction], trigger dette NMD-mekanismen til at nedbryde et sådant defekt mRNA, som altså ­indeholder et for tidligt stop-codon. – UPF1-proteinet [der sammen med andre proteiner indgår i the exon junction complex] findes kun i cellens cytoplasma [hvor det regulerer nonsense-transskript 1]. UPF1-proteinet indgår også i the supraspliceosome, som er et 21.000.000 Dalton vægtenheder tungt proteinkompleks, som udfører RNA-splejsningerne (bionyt.dk/ref/12608.asp). – Man har­undersøgt interaktionen mellem ADAR-enzymerne og et protein, der kaldes UPF1-proteinet. Man fandt at både menneskets [fra A til I RNA-editing]ADAR1-enzym og menneskets UPF1-protein [til RNA-kontrol] indgår i et proteinkompleks, som rydder op i fejlagtigt mRNA. Formentlig hjælper UPF1-proteinet med at nedbryde RNA, som ADAR1-enzymet har gjort skade på ved at udføre [fra A til I ]ændringer (bionyt.dk/ref/12608.asp).


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: STAMCELLER::

Hvilken betydning har RNA-editering for stamceller?

ADAR1-([fra A til I ]RNA-editeringsændrings)enzymet spiller en kritisk rolle for vedligeholdelsen af bloddannende (hæmatopoietiske) stamceller – måske ved at forhindre uønskede interferon-aktiverede reaktionsveje, som får de blodcelledannende (hæmato­poietiske) stamceller til at begå celle-selvmord (bionyt.dk/ref/12439.asp).


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: STEDER::

Hvor mange steder i genomet kan RNA-editering ske?

Der er måske 100 millioner steder i menneskets genom, hvor RNA-editeringsændringer kan ske. 700.000 Alu-[transposon]sekvenser i menneskets genom (arvemasse) kan ­undergå RNA-editeringsændringer, og hvis et gen (dvs. DNA svarende til en sekvens af RNA) har to sådanne Alu-sekvenser med under 3500 nukleotider imellem sig i en omvendt (dvs. inverteret) orientering, fremmer dette RNA-editeringsændringerne. Dette er et af de vigtigste mål­steder (targets) for RNA-editeringer i mennesket.


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: STRESS::

Kan stress-sygdom skyldes RNA-editeringer?

Måske kan det forhold, at vi bliver mere syge ved stress eller andre miljø­påvirkninger, delvis forklares ved, at disse faktorer påvirker det fænomen, som kaldes RNA-editeringer


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: SYGDOMME::

Hvilke sygdomme kan være associeret med unormale [fra A til I ]RNA-editeringer ke?

Unormale [fra A til I ]RNA-editeringer kendes fra patienter med skizofreni, bipolær sygdom, ALS (amyotrophic ­lateral sclerosis) og Alzheimers demens (bionyt.dk/ref/12426.asp), og måske også ved svær depression (bionyt.dk/ref/12425.asp).


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: SØVN::

Hvilken virkning har manglende ADAR-enzym på bananfluen?

Mutant-bananfluer, der ikke har et ADAR-gen, ­[fordi de har mutationen dADAR (deletion-ADAR)], får hjerne-defekter, temperaturfølsom lammelse, ukoordi­nerede bevægelser og alders-afhængig neuro­-degeneration – formentlig på grund af mangel på [fra A til I ]RNA-editeringsændringer af visse vigtige gener, som det normale, ikke-muterede ADAR-([fra A til I ]RNA-editeringsændrings)enzym udfører [i bananfluerne er de vigtige steder f.eks.: Na+ (para), Ca++ (Dmca1A) og glutamat-­styrede Cl- kanaler (DrosGluCl-alfa)] (bionyt.dk/ref/12439.asp). –


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: SØVN::

Hvordan virker RNA-editering på søvn i bananfluen?

I en undersøgelse fik man følgende resultat: Hos bananfluerne virkede ADAR-[fra A til I ]enzymernes RNA-ændringer, der medfører formindskelse af glutamat-signalet, søvnfremmende på fluerne. Ifølge denne undersøgelses forsøgsresultat skulle glutamat-signalet altså virke ­vågenhedsfremmende. En anden undersøgelse gav modsat resultat. Derfor er spørgsmålet: Findes der nogle glutamat-nerveceller, som fremmer søvn og ­andre glutamat-nerveceller, som fremmer vågenhed? [Man har også diskuteret, om kønnet afgør, om visse glutamat-nerveceller fremmer enten søvn eller vågenhed, idet man kender til mutationer, som kun påvirker søvnen hos det ene køn af bananfluerne]. – Man har hos bananfluen opdaget en interessant gruppe af nerveceller, dFB-neuroner. De kaldes ­sådan, fordi de har forbindelser til et hjerne­område, som kaldes dorsal fan-shaped body (dFB) of the central complex. – Disse dFB-neuroner integrerer ­synapse-signalerne fra ­forskellige sæt af søvn-fremmende og vågenhed-fremmende døgncyklus-neuroner. Hvis begge systemer aktiveres samtidigt, udviser bananfluen hyppige skift mellem at sove og at være vågen (bionyt.dk/ref/12458.asp). – – En gruppe af søvnfremmende nerveceller (sleep-promoting upstream neurons) aktiverer dFB-neuronerne via glutamat-­synapser. Derved frigiver dFB-neuronerne det hæmmende signalstof GABA og hæmmer på denne indirekte måde de vågenhed-fremmende nerve­celler, som bruger signalstoffet octopamin. Octopamin er et stof, der er beslægtet med nor-epine­frin (også kaldt nor-adrenalin), og octopamin er en neurotransmitter i mange hvirvelløse dyr. – Modsat virker en gruppe af vågenhed-fremmende nerveceller (arousal-promoting neurons) ved med ­dopamin som signalstof at modvirke dFB-axonernes hæmmende (GABA)signal.


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: TERAPEUTISK:: FIRMAER::

Hvilke firmaer forsøger at udnytte RNA-editering terapeutisk?

Firmaet Atlas Venture i Boston har grundlagt et nyt firma, Korro Bio, der skal udvikle terapiformer, der er baseret på RNA-editering. Det nye firma skal have Nessan Bermingham som leder (CEO) [som er tidligere leder af et af de firmaer, som har udviklet ­CRISPR-teknologien]. En blæksprutteforsker, Joshua Rosenthal, er blevet ansat som videnskabelig rådgiver og biotech entre­preneur. -Mindst fire andre biotech-firmaer er også gået i gang med at udvikle RNA-editering til terapi. Et firma, Shape Therapeutics, er oprettet af en forsker, Prashant Mali fra universitetet i San Diego, Californien, der har publiceret et studie, hvor et designet guideRNA, der kan binde til ADAR-[RNA-editerings]enzym, styrer, hvor [ADAR]enzymet skal lave modifikationer i RNA i muse­modeller for muskeldystrofi eller en enzymdefekt-sygdom [fejl i enzymet ornithin-transcarbamylase]. -Firmaet Beam Therapeutics og firmaet Locana, der arbejder med CRISPR-teknologi, har udviklet RNA-editering til terapeutisk anvendelse, [hvor man bruger Cas-enzymer, men da disse enzymer kommer fra bakterier, kan indførslen af dette fremmede protein måske give problemer]. Firmaet Locana har samlet 55 mill. dollar til støtte for dets forskning i RNA-editering. -Brugen af designede guideRNA er egentlig det samme som at bruge antisense-teknologi (antisense oligonucleotides), som nu er blevet en veletableret teknologi til at behandle sygdomme i hjernen, øjet og leveren. Firmaet ProQR Therapeutics anvender antisense-oligonukleotider til at indfange ADAR-[RNA-editerings]enzymer og bruge dem mod Usher's syndrom [der giver tab af syn og hørelse] [cen.acs.org 25.marts 2019 bd.97 nr.12 Ryan Cross].


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: TERAPEUTISK::

Kan RNA-editeringer bruges terapeutisk?

Vi vil i fremtiden kunne indfange RNA-editerings­enzymer, som ­allerede findes i vores egne celler, og bestemme, hvor disse enzymer skal udføre deres enzymfunktion [i hvilke organer, i hvilke hjerneområder, på hvilke RNA-strenge, og hvor præcis på disse RNA-stykker]. Det er i hvert fald de potentielle muligheder for ­forskerne. Denne "RNA-editering" er formentlig en mere risiko­fri måde at lave genterapi på. Metoden ­påvirker i hvert fald ikke direkte DNA'et. – Designer-molekyler kan bruges til at hijack'e vores egne enzymer til at udføre præcise enkeltbogstav-ændringer af RNA. Blæksprutter bruger metoden til at ændre deres RNA. Vi kan måske lære at gøre det samme på vores egne gener. Eksempelvis er de små enkeltbogstav-ændringer af RNA nok til at ændre de elektriske impulser i udvalgte hjernenerve-celler. Mennesket har de samme RNA-editeringsenzymer som blæksputten, men mennesket bruger dem ikke så effektivt og omfattende, som blæksprutterne gør.


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: TERAPEUTISKE UDFORDRINGER::

Hvilke problemer er endnu uløste før RNA-editering kan bruges terapeutisk?

Men forskerne har problemer med at styre, hvor og hvordan [ADAR]enzymet, som udfører RNA-editering, udfører sin enzymfunktion. Hvordan kan man f.eks. få enzymet ind i cellerne? Man har prøvet at koble [ADAR]enzymet til et guideRNA. Man har også prøvet at tilføre et protein, som kan binde til RNA. Man har endog bundet den katalytiske del af [ADAR]enzymet, som laver RNA-editering, til Cas9-bakterie-enzymet, som bruges ved CRISPR-metoden. Disse metoder kræver alle, at de modificerede enzymer kan føres ind i menneskeceller. – For at omgå dette problem har man arbejdet på at udnytte menneskecellers egne [ADAR]enzymer til RNA-editeringen ved at indføre kemisk modificerede guideRNA-sekvenser, som kan indfange editeringsenzymerne, og få dem til at udføre deres funktion (dvs. udføre ændring af baser på RNA'et) på specifikke målsteder. Et guideRNA kan ved hjælp fra [ADAR]enzymet editere(ændre) en komplementær RNA-streng, som er et slags spejlbillede af guide-RNA'et. Dette svarer til (er analogt med) den metode, som kaldes CRISPR-genmodificering, som også bruger guideRNA til at styre et enzym (såsom Cas9-enzymet) til en komplementær DNA-streng.


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: U-C:: PLANTER::

Findes U-til-C RNA-editeringer?

RNA-editeringsændringer i omvendt retning, altså U-til-C, findes hos bregner og mosser (bionyt.dk/ref/12607.asp). –


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: URINSYRE::

Er RNA-editering involveret i urinsyre-metabolismen?

Hvis ADAR2-([fra A til I ]RNA-editeringsændrings)­enzymer mangler, fordobles koncentrationen af urinsyre i hjernebarken. [Enzymet PRPS1 (pyrophosphat-syntetase-1) er involveret i urinsyre-syntesevejen og purin-metabolismen]. – En af mekanismerne, der styrer koncentrationen af urinsyre i bestemte væv, bl.a. i hjernebarken, synes at være [fra A til I ]RNA-editeringsændringer af ­­mikroRNA-376a [=MIR376A], der er et kun 20-24 nukleotider langt mikroRNA-stykke, der er involveret i regulering af geners udnyttelse, efter at de pågældende gener er omskrevet til mRNA. [Dette gør mikroRNA-376a ved (post-transskriptionelt) at påvirke mRNA'ets ­stabilitet og den videre oversættelse til protein] (bionyt.dk/ref/12439.asp).


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: VIRKNINGER::

Hvad kan [fra A til I ]RNA-editeringsændringer medføre?

ADAR-([fra A til I ]RNA-editeringsændrings)enzymernes omdannelse af adeno­sin til inosin (der opfattes som guanosin) kan medføre: • ændring af genernes åbne læse­rammer, • ændring af RNA-splejsningen, • ændring af mRNA-strukturen og • ændrede interaktioner med mikroRNA.


HJERNEN:: RNA-EDITERING:: VIRUS::

Hvilke virus anvender cellens RNA-redigeringsværktøj?

RNA-redigering bruges af virus, såsom mæslinger, fåresyge (eng.: mumps) eller parainfluenza, og anvendes af ­virusset til at opnå stabilitet og dannelse af protein­varianter. Virus-RNA’er transkriberes af et ­viruskodet RNA-afhængigt RNA-polymerase-enzym, som er tilbøjelig til at holde pauser og gentage sig selv (på “stammende” måde) ved bestemte nukleotid­kombinationer. Derudover tilsættes op til flere hundrede ikke-skabelon­-tilknyttede (non-templated) A’er af polymerasen ved 3’-enden af nydannet (nascent) mRNA. Disse A’er hjælper til at stabilisere mRNA. Desuden tillader pauser og stammende gentagelser af RNA-­polymerasen inkorporering af en eller to G’er eller A’er opstrøms for [Fra RNA til protein]-translations-­codonet. Indsætningen af de ikke-skabelon-tilknyttede (non-templated) nukleotider medfører, at læserammen skifter, og derved dannes en anden type protein (bionyt.dk/ref/12606.asp).


HJERNEN:: RNA-EDITERING::

Er RNA-editering livsvigtigt?

I hvert fald for pattedyr er ADAR1-([fra A til I ]RNA-edi­teringsændrings)enzymet livsvigtigt (bionyt.dk/ref/12439.asp).


HJERNEN:: RNA-EDITERING::

Figur side 24 – Hvad er RNA-editering?

RNA-editeringsændring sker både hos mennesker og blæksprutter, men blæksprutter er nok mere eksperter i RNA-editeringsændringer. – Arveanlæg er bygget af DNA. Dette DNA bruger cellen til at lave RNA, og RNA'et kan så i nogle tilfælde bruges til at kode for proteindannelsen. – RNA-editeringsændringer er en slags RNA-mutationer, som tillader dannelse af andre typer proteiner, end hvad der er kodet for i DNA-strengen. RNA-strengen er altså ikke en pålidelig kopi af DNA-strengen (som man længe troede). – De arveanlæg, som vi arver fra vores forældre, bliver nogle gange RNA-editeringsændret i vores celler, før de bliver brugt til bygning af aminosyrekæder, der bliver til proteinmolekyler (hvoraf nogle har enzym-funktion).


HJERNEN:: RNA-EDITERING::

Foregår RNA-editering forskelligt i forskelligt væv?

Editeringsgraden er vævsspecifik. Det gælder f.eks. i filamin A-transskriptet (fra et gen ved navn FLNA). Niveauet af editeringsændringer er altså forskelligt for forskellige specifikke redigerings­steder. – Proteinet filamin-A hjælper med at bygge cellernes indre netværk af protein-tråde (filamenter), som sammen med proteinet aktin [actin] betegnes "cytoskelettet" (cytoskeleton). – Cytoskelettet tillader cellen at ændre form, klæbe til andre celler, ­bevæge sig og vandre til andre placeringer i kroppen [migration]. Cytoskelettet har betydning for hjertets dannelse, blodkarrene, blodstørknings­processen og udviklingen af knoglerne og hjernen. Et studie har fundet, at filamin-A kan være bundet til både aktin-proteinet og til dopamin-receptoren. At finde begrundelsen herfor kræver yderligere forskning (bionyt.dk/ref/12609.asp).


HJERNEN:: RNA-EDITERING::

Har RNA-editering betydning for hjernen?

De fleste af ADAR-[RNA-editeringsændrings]­enzy­merne ændrer på receptorerne i centralnervesystemet. ADAR-enzymernes RNA-ændring fra adenosin (A) til inosin (I) i passende omfang er nødvendig for at opnå en fuld vifte af disse nervecelle-receptorer i ­hvirveldyr og hvirvelløse dyr. –


HJERNEN:: RNA-EDITERING::

Hvad er epitranscriptomics?

Der forskes i vigtigheden af A-til-I modifikationer. Man taler om begrebet epitranscriptomics, hvor RNA ændres på en måde, så dets funktion ændres.


HJERNEN:: RNA-EDITERING::

Hvad er fra A til I RNA-editering?

RNA-strengen er opbygget af en række baser, f.eks. A-C-C-G-U-U-C-…, og ADAR-enzymet kan udføre [fra A til I ]RNA-editeringsændring af RNA, hvilket betyder, at enzymet ændrer en eller flere A-baser til I-baser, dvs. at adenosin-basen ændres til inosin, som i cellen har en funktion, som om det var en guanosin-base (dvs. en G-base). – Det medfører, at RNA editeres til at indeholde inosin visse steder, hvor der tidligere var adenosin i RNA-strengen (så en streng som A-C-C-G-U-U-C- ændres til I-C-C-G-U-U-C-, og dette bliver af cellen efterfølgende opfattet som G-C-C-G-U-U-C-).


HJERNEN:: RNA-EDITERING::

Hvad er RNA-editering?

Søg efter denne video på Internettet: youtube -gMeqFLEJfU (bionyt.dk/ref/12628.asp) Denne video viser den proces, som kaldes RNA-editering (”RNA-editeringsændring”).


HJERNEN:: RNA-EDITERING::

Hvor hyppigt forekommer RNA-editering hos dyr?

Hos hvirveldyr er RNA-redigering sjælden og består normalt af et lille antal ændringer i sekvensen af visse molekyler, der dog kan være meget vigtige molekyler. I andre organismer end hvirveldyr kan der derimod forekomme omfattende RNA-redigering (som så kaldes pan-editering). I nogle tilfælde kan størstedelen af nukleotiderne i en mRNA-sekvens skyldes RNA-redigeringer (bionyt.dk/ref/12606.asp). – RNA-editeringsprocesser viser stor molekylær mangfoldighed, og nogle RNA-editeringsprocesser synes at være evolutionært nye – og opstået uafhængigt af ­hinanden.


HJERNEN:: RNA-EDITERING::

Hvor i genomet kan RNA-editering foregå?

Udviklingen af high-throughput-sekventering har ­givet mulighed for etablering af omfattende databaser om forskellige modifikationer og redigeringer af RNA. I 2013 etablerede man RADAR (Rigorously Annotated Database of A-to-I RNA-editing) for at katalogisere det store udvalg af A-til-I steder og vævsspecifikke RNA-redigeringer – som man har fundet i mennesket, mus og bananfluer.


HJERNEN:: RNA-EDITERING::

Hvordan opfattes inosin-basen?

Basen I bliver oftest fortolket som G under [Fra RNA til protein]trans­latio­nen i riboso­merne, hvilket kan medføre aminosyreændringer, således at der dannes en anderledes form (isoform) af det protein, der genetisk var kodet for. – En velkendt konse­kvens af disse A-til-I edi­terings­ændringer i mRNA [undervejs fra præ-mRNA til mRNA] er altså, at I'et fortolkes som et G, hvilket funktionelt fører til en A-til-G udskiftning, f.eks. i fortolkningen af den genetiske kode ved ribosomerne, hvor proteinerne dannes. Nyere undersøgelser har dog svækket denne sammenhæng ved at vise, at I (inosin) også af ribosomerne kan opfattes som A og U (omend i mindre grad).


HJERNEN:: RNA-EDITERING::

I hvilke organeller i celler har man set RNA-editering?

RNA-redigering forekommer i cellekernen og i cellens cytosol såvel som i mitokondrier og plastider (grønkorn hos planter).


HJERNEN:: RNA-EDITERING::

I hvilke RNA’typer har man fundet RNA-editering?

øøRNA-redigering er blevet observeret i tRNA, rRNA, mRNA og mikroRNA hos eukaryoter og deres ­virus, samt hos arkæa (arkebakterier) og prokaryoter (bakterier).


HJERNEN:: RNA-EDITERING::

Kan hyppigheden af RNA-editering varierer?

– I modsætning til DNA-mutationer, som generelt ­enten er til stede eller fraværende, kan RNA-editeringsændringshyppigheder variere fra 0% til 100% og være forskellig i tid og rum (bionyt.dk/ref/12439.asp).


HJERNEN:: RNA-EDITERING::

Kan inosin få betydning for translationen?

Inosin (I) fører til standsning af ribosom-aflæsningen på særligt I-rige mRNA-strenge, så ribosomet ikke kan danne protein.


HJERNEN:: RNA-EDITERING-ADAR1::

Hvor findes ADAR1-enzymerne?

ADAR1-[RNA-editeringsændrings]enzymerne er til stede i næsten alle celler i kroppen. Det er den mest almindelige type af de enzymer, som kan editerings­ændre RNA.


HJERNEN:: RNA-EDITERING-ADAR2::

Hvor findes ADAR2-enzymet?

ADAR2-enzymet er meget hyppigt til stede i hjernen, og sjældnere til stede i ­andre væv.


HJERNEN:: RNA-EDITERING-ADAR3::

Hvor findes ADAR3-proteinet?

ADAR3-proteinet findes tilsyneladende kun i hjernen. Det antages, at ADAR3-proteinet har mistet sin enzymfunktion, men at det sandsynligvis har bevaret nogle bindingsegenskaber, hvorved det måske stadig kan have vigtige funktioner. – Disse enzymer har nemlig dels et domæne, der bindes til dobbeltstrenget RNA, og dels (altså bortset fra ADAR3) et deaminase-domæne med enzym­katalyse-funktion. ADAR-enzymerne kan katalysere fraspaltning af kvælstof (nitrogen) under optagelse af vand (hydrolytisk deaminering) af basen adenosin, hvorved der dannes et nyt molekyle, kaldet inosin.


HJERNEN:: RNA-EDITERINGER:: DEPRESSION::

Hvilken sammenhæng er der mellem depression og RNA-editeringer?

Man har i et studie associeret dyb depression med mindre ADAR2-editering, hvilket burde betyde øget serotoninreceptor-funktion, fordi [fra A til I ]RNA-editering plejer at hæmme serotonin-funktionen (bionyt.dk/ref/12440.asp). Så det kan ikke udelukkes, at måske både for meget og for lidt serotonin-funktion kan være udløsende for depression. [fra A til I ]RNA-editeringsændringer er en kompleks proces, som utvivlsomt involverer mange kompo­­nenter, som stadig er uafklarede (bionyt.dk/ref/12440.asp). – Det er muligt, at man vil kunne udvikle metoder til at forudsige risikoen for, at en person udvikler en depression og bliver selvmordstruet, ved at måle ­disse A-til-I RNA-editeringsændringer i f.eks. T-celler (i form af de hvide blodlegemer i blod) (bionyt.dk/ref/12604.asp).


HJERNEN:: RNA-EDITERINGER::

Hvad er forskellen på RNA-editeringer og DNA-mutationer?

I modsætning til DNA-mutationer, medfører editeringsændringer af RNA [efter at det primære RNA er blevet dannet] en ændring af kun nogle få af RNA-sekvensstederne, dvs. at andre af RNA-sekvensstederne altså ikke bliver editeringsændret, selv om de ville kunne ændres. Og tilsvarende er det ikke alle RNA-molekyler, som ændres. Det vil sige, at cellen vil have en blanding af editerings­ændret RNA og uændret RNA.


HJERNEN:: RNA-MIKRO-RNA::

Hvad er mikroRNA?

Mikro-RNA er ikke-kodende (non-­coding) RNA-strenge, dvs. at de ikke danner proteiner. Men de kan have vigtige regulerende funktioner. – MikroRNA er små RNA-sekvenser på ca. 20-25 ­nukleotider, der ved binding til mRNA kan hæmme aflæsningen af dette mRNA og dermed påvirke protein­dannelsen. De regulerer gen-ekspressionen (ved at bindes til 3'UTR i enden af mRNA-strengen). – Mere end 60% af menneskets proteinkodende gener har høj sekvens­bevaring* på steder, hvor mikroRNA kan sætte sig (*sequence conservation). – Mikro-RNA genkender ­deres mål-gen ved delvis sekvens-komplementaritet (A:U og C:G parringer), [dvs. parringer mellem mål-genets landingsplads for mikroRNA og mikroRNA-sekvensens position 2-8 i 5'-enden (the microRNA seed region)]. – Efter at det modne mikroRNA har bundet sig til 3'UTR-stedet (untranslated region, ikke-translation-oversat område) på mål-RNA'et, kan dette medføre, at mRNA-molekylet nedbrydes, og at proteindannelsen (dvs. [mFra RNA til protein]translationen) dermed hæmmes. – Blot en enkelt ændring af et nukleotid i mikroRNA's landingsstel kan medføre, at det lander på en anden mRNA-streng og hæmmer dette fremmede mRNA; og altså derved hæmmer en helt anden proteinsyntese. Den samlede oversigt over disse editeringsændringer, landingspladser osv. kaldes "editomet". Man er ­begyndt at få et fuldt billede af menneskets editom. Man har således identificeret flere millioner editerings­steder i menneskets genom, hvor editering kan ske. – Editeringsændringer sker på [dsRNA]dobbeltstrenget RNA. Editeringsændringer kan både ske ved hjælp af [fra A til I ]editerings­ændrende ADAR-­enzymer og ved hjælp af [CU]editeringsændrende APOBEC-­enzymer ("apolipoprotein-B mRNA editing catalytic" polypeptide-like enzymes).


HJERNEN:: RNA-MIKRO-RNA::

Kan mikroRNA have forbindelse med sygdomme?

Man kender til tusinder af mikro-RNA sekvenser, der har forbindelse med forskellige kræftsygdomme. Individuelle tilfælde af editeringsændringer af mikroRNA har vist sig at spille en rolle ved udvikling af kræft.


HJERNEN:: RNA-SPLEJSNING:: EPIGENETISKE ÆNDRINGER::

Kan epigenetiske modifikationer af DNA-strengen påvirke RNA-splejsning?

Ifølge nogle studier kan epigenetiske modifikationer af DNA-strengen måske tilmed påvirke, hvordan de [DNARNA]aflæste gener (altså det nydannede RNA) efterfølgende skal RNA-splejses (bionyt.dk/ref/12449.asp).


HJERNEN:: RNA-SPLEJSNING:: MDA5::

Kan kræft skyldes fejl ved RNA-splejsninger?

Man ser ofte ved forskellige kræfttyper, at splejsningsfaktorerne er muterede. Hos tyktarmskræft og prostata-kræft ser man et fænomen, som kaldes transskript-ustabilitet (transcriptome instability), altså ustabilitet ved DNARNA omskrivningen, hvor der er meget stor forskellighed mellem individuelle kræfttilfælde med hensyn til antal splejsningsfejl. Dette ­fænomen opstår på grund af nedsat aktivitet i generne for splejsningsfaktorerne, fordi der er opstået somatiske (dvs. ikke-medfødte) mutationer i disse splejsningsfaktor-gener (bionyt.dk/ref/12449.asp). – I forhold til normale celler er der i kræftceller flere af de ellers sjældne tilfælde, hvor intron-områder medtages i mRNA-strengene. – Fejl-splejsninger kan medføre kræft, men normale celler har et system til at fjerne fejl-splejsede [DNARNA]transskripter: Denne oprydningsmekanisme kalder man NMD, nonsense-mediated mRNA decay.


HJERNEN:: RNA-SPLEJSNING::

Hvad er epigenetiske modifikationer af DNA?

Epigenetiske modifikationer af DNA (f.eks. påsætning af methylgrupper på DNA-strengen) ­bestemmer hvilke dele af genomet, som skal aflæses [f.eks. ved at methylpåsætning på et sted på DNA-strengen vil hæmme aflæsningen af det pågældende sted på DNA-strengen].


HJERNEN:: RNA-SPLEJSNING::

Hvad er RNA-splejsning (alternativ splejsning af RNA)?

Mennesket har ca. 20.000 protein-kodende gener, men trods det store antal kan disse gener frembringe langt flere end 20.000 proteiner. Det skyldes bl.a. ­alternativ RNA-splejsning samt [fra A til I ]RNA-editerings­ændringer. – Antallet af gener giver altså kun en nedre grænse for, hvor mange proteintyper, en organisme kan lave. Over 70% af det RNA, som dannes ved transskription fra DNA, bliver efterfølgende RNA-splejset (bionyt.dk/ref/12448.asp), og hos mennesket bliver ca. 95% af de gener, som indeholder mere end ét exon-område, udsat for­ ­alternativ splejsning (bionyt.dk/ref/12449.asp). – Dette kan f.eks. ske ved, at et exon-område ikke medtages i nogle af mRNA-strengene [exon skipping]. Om et exon ­udelades kan afhænge af bestemte betingelser ­eller variere i forskellige væv. – Dannelse af alternativt splej­sede mRNA-strenge ­reguleres af et system af splejsnings-aktivatorer, de såkaldte trans-acting proteiner. Disse trans-acting ­proteiner binder sig til cis-acting steder på det oprinde­lige RNA – dvs. til bestemte steder på det såkaldte primær-­transskript (primary ­transcript), som er den RNA-streng, som er den ­direkte kopi af DNA-strengen; cis-reguleringselementerne er bindingssteder for trans-acting faktorer, som er faktorer, der (modsat cis-faktorerne) virker på steder, som ligger langt fra det gen, som de er dannet af. – Sådanne [trans-acting]splejsnings-­aktivatorer kan ­enten fremme eller hæmme brugen af et bestemt splejsningssted. – Nematode-orme har pr. gen typisk 4-5 exon-områder og ­intron-områder. Hos bananfluen kan der være over 100 exon-områder og intron-områder i en streng af præ-mRNA. – Man opdagede alternativ splejsning i 1977 i adeno­virus. Adenovirusset er en dobbeltstrenget-DNA-­virustype, der tidligt i infektionen danner fem ­primære [DNARNA]transskript-strenge. Efter at adenovirus-DNA'ets replikation er startet (dvs. lige ­efter formeringen/­kopieringen af adenovirus-DNA'et), ­laver virusset endnu en primær [RNA]transskript-streng, men denne RNA-streng er enorm lang og udgør 5/6 af hele adenovirus-genomet (som i alt er på 32.000 basepar). Denne lange, primære RNA-streng bliver splejset (sammenklippet) på mange forskellige måder, og danner derfor mange forskellige proteiner. – I 1981 opdagede man det første eksempel på alternativ splejsning af et [DNARNA]-transskript fra et normalt gen. Man opdagede derved, at fænomenet ikke var specielt for virus. [Opdagelsen drejede sig om det primære [DNARNA]-transskript fra genet, der koder for ­calcitonin-(skjoldbruskkirtel)­hormon, som bliver alternativt splejset i pattedyrceller. Det primære [DNARNA]transskript (dvs. pri-mRNA’et) fra dette gen indeholder 6 exon-områder, men calcitonin-mRNA indeholder kun exon nr.1-4. – Et andet mRNA, der indeholder exon nr.1-3 og nr.5-6, koder for et protein, som kaldes CGRP (calcitonin gene ­related peptide)]. – I 1980’erne opdagede man også ­alternative splejsninger i immunglobulin-geners ­transskripter hos ­pattedyr. Sidenhen har man fundet alternative splejsninger ­overalt blandt de eukaryotiske organismer. Bananfluen Drosophila melanogaster har et gen, som kaldes Dscam, som ­potentielt kan have 38.016 splejsningsvarianter (bionyt.dk/ref/12449.asp). – Her er 5 måder, som alternative splejsninger sker på: 1): Exon-udeladelse (exon-skipping), hvor f.eks. et exon udelades i det endelige mRNA. 2): Gensidig exon-udelukkelse (mutually exclusive exons), hvor f.eks. kun det ene af to exon medtages. 3) og 4): Alternativt overklipningssted i den øvre (5’) ende eller i den nedre (3’) ende af et exon. 5): Et intron-område kan blive medtaget i ­mRNA’et, men dette sker dog sjældent, og proteinet vil i så fald kun sjældent være funktionelt. – Ud over de ovennævnte variationer kan cellen bruge forskellige startsteder for [DNARNA]transskriptet, hvis der findes flere sådanne brugbare promoter-steder (dvs. potentielle startsteder); eller der kan afsluttes ved ­forskellige slutsteder, hvis der findes flere poly-adenyla­tion-steder, altså steder hvor der kan påsættes en hale af A-A-A-A-A-A-A… , dvs. med adenosin-monophosphater, så RNA-strengen får en hale, som kun består af adenin-baser; i eukaryoter er polyadenylation en del den proces, som frembringer modent messenger-RNA (mRNA), der kan bruges til [Fra RNA til protein]translation. – Dannelsen af en A-hale (dvs. polyadenylerings-­processen) begynder, når [DNARNA]transskriptionen af et gen afsluttes. Det 3'-yderste segment af det nydannede præ-mRNA ­afklippes af et sæt enzymproteiner, og disse enzym­proteiner syntetiserer så poly(A)-halen på RNA-strengens 3'-ende. I nogle gener kan disse enzympro­teiner påsætte poly(A)-haler på et af flere mulige steder, hvorved polyadenyleringen kan frembringe mere end ét [DNARNA]transskript ud fra ét ­enkelt gen. Det kaldes alternative polyadenylation. – Poly(A)-halen af mRNA er vigtig for transporten (eksporten) af mRNA ud af cellekernen, og også ­vigtig for [Fra RNA til protein]trans­lationen samt vigtig for ­stabiliteten af mRNA. Halen afkortes efterhånden, og når poly(A)-halen af mRNA er kort nok, nedbrydes mRNA'et af enzymer (eller halen forlænges igen, som det sker i visse celletyper). [I visse ikke-kodende RNA samt i bakteriers RNA fremmer poly(A)-halen nedbrydningsprocessen af RNA'et; poly(A)-halen er typisk kortere hos bakterier]. – Man opdager hele tiden nye mekanismer for alterna­tive splejsninger i cellerne, og man arbejder på at ­forudsige disse alternative splejsninger under forskellige betingelser (de såkaldte “splicing ­variants”). Målet er at kunne lave forudsigelser ved hjælp af en såkaldt splejsningskode (splicing code). – Abnorme variationer af RNA-splejsning kan give sygdomme. Et stort antal arvelige sygdomme hos mennesket skyldes sådanne splejsningsvarianter. Over 60% af sygdomsfremkaldende mutationer hos mennesket medfører uønsket splejsning snarere end, at de kodende sekvenser direkte påvirkes ved mutationen. Et studie konkluderede, at 1/3 af alle arvelige sygdomme sandsynligvis har en splejsningskomponent (bionyt.dk/ref/12449.asp). – Kræft ser også ud til at kunne opstå af denne årsag. Man ser nemlig ofte ved forskellige kræfttyper, at splejsningsfaktorerne er muterede. Hos tyktarmskræft og prostata-kræft ser man et fænomen, som kaldes transskript-ustabilitet (transcriptome instability), altså ustabilitet ved DNARNA omskrivningen, hvor der er meget stor forskellighed mellem individuelle kræfttilfælde med hensyn til antal splejsningsfejl. Dette ­fænomen opstår på grund af nedsat aktivitet i generne for splejsningsfaktorerne, fordi der er opstået somatiske (dvs. ikke-medfødte) mutationer i disse splejsningsfaktor-gener (bionyt.dk/ref/12449.asp). – I forhold til normale celler er der i kræftceller flere af de ellers sjældne tilfælde, hvor intron-områder medtages i mRNA-strengene. – Fejl-splejsninger kan medføre kræft, men normale celler har et system til at fjerne fejl-splejsede [DNARNA]transskripter: Denne oprydningsmekanisme kalder man NMD, nonsense-mediated mRNA decay. – De såkaldt epigenetiske modifikationer af DNA (f.eks. påsætning af methylgrupper på DNA-strengen) ­bestemmer hvilke dele af genomet, som skal aflæses [f.eks. ved at methylpåsætning på et sted på DNA-strengen vil hæmme aflæsningen af det pågældende sted på DNA-strengen]. – Ifølge nogle studier kan epigenetiske modifikationer af DNA-strengen måske tilmed påvirke, hvordan de [DNARNA]aflæste gener (altså det nydannede RNA) efterfølgende skal RNA-splejses (bionyt.dk/ref/12449.asp).


HJERNEN:: RNA-SPLEJSNING::

Hvor mange gener bliver alternativt splejset på RNA-niveau?

Ved modning af RNA fjernes intron-sektionerne, og exon-sektionerne limes sammen. Men disse splejsninger kan ske på alternative måder. Det er blevet skønnet, at 40-75% af menneskets ca. 25.000 gener undergår alternativ splejsning, hvilket øger antallet af mulige kodningsprodukter med over en faktor 10. Det kan derfor ikke overraske, at ændringer af splejsningssteder eller alternative splejsninger ofte er forbundet med kræft og andre sygdomme (bionyt.dk/ref/12606.asp).


HJERNEN:: SEROTONIN:: DANNELSE::

Hvad er udgangsstoffet for serotonin?

Serotonin (også kaldet 5HT) produceres ud fra aminosyren tryptofan.


HJERNEN:: SEROTONIN:: DANNELSE::

Hvordan dannes serotonin?

Figurer side 9


HJERNEN:: SEROTONIN:: FEEDBACK::

Har serotonin-dannende nerveceller negativ feedback?

Serotonin-dannende nerveceller har også negativ feedback, nemlig i form af de præsynaptiske serotonin-receptorer, som hedder 5HT-1A og 5HT-1D. Disse findes i øvrigt også på den postsynaptiske celle. –


HJERNEN:: SEROTONIN:: GENOPTAGELSE::

Kan transporteren, som genoptaget serotonin, også transportere andre signalstoffer?

Genoptagelses-enzymet (støvsugeren, som fjerner serotonin fra synapsespalten) er unik for serotonin-­genoptagelse (serotonin-transport). Dopamin og nor­adrenalin (=norepinefrin) har deres egne specifikke støvsugere (genoptagelses-pumper, reuptake pump).


HJERNEN:: SEROTONIN:: MANGEL:: VIRKNING::

Hvad kan mangel på serotonin-signal medføre?

Man kan opstille et hypotetisk serotonin-mangel syndrom ved at samle de virkninger, som manglende stimulering af de forskellige serotonin-receptorer ville medføre. Dette ville give denne liste: Depression, angst, panik, fobi, trang til mad (food craving), tvangstanker og tvangshandlinger (obsessions, compulsions) mv. – Er det korrekt at depression skyldes mangel på monoaminer?Den oprindelige teori om monoamin-mangel holder ikke helt. Blandt andet fordi lægemidlerne straks øger niveauet af disse signalstoffer, men uden at dette straks virker på patienten. I stedet er man begyndt at lede blandt receptorerne for at finde biologiske forklaringer. – Den nyeste forskning er gået skridtet videre. Man studerer nu, hvordan generne for disse receptorer aktiveres eller hæmmes. Man taler om neurotransmitter-receptor-teorien (neurotransmitter receptor hypothesis), som bl.a. går ud fra, at mangel på disse signalstoffer kan opregulere receptorernes hyppighed. Ved obduktion af hjernen hos patienter, som har begået selvmord, finder man opregulering af serotonin-2 receptorerne i frontal cortex (pandelappen). – Monoamin-mangel teorien har ikke kunnet bekræftes. Der er ingen reel mangel på disse signalstoffer. Men neurotransmitter-receptor-teorien har heller ikke kunnet bekræftes. Der er intet for-meget eller for-lidt af receptor-antallet. Man kunne f.eks. tænke sig, at der er signalstoffer nok, men at der mangler receptorer for dem. Men dette ser man heller ikke generelt. – Derimod er der flere og flere tegn på, at selv om der er tilstrækkeligt med signalstoffer og tilstrækkeligt med receptorer, så fungerer hjernen ikke, som den skal. F.eks. ved at der ikke dannes neuro-endokrine hormoner i normalt omfang, eller at nervecellerne ikke er aktivt-signalgivende i normalt omfang. – Dette har ført til en teori, som kaldes "monoamin-hypotesen om gen-ekspression". Man tænker sig, at selv om mængden af signalstoffer, og antallet af ­receptorer er normalt, går der noget galt på vejen ­videre frem, altså undervejs fra at signalstoffet er landet på receptoren til at dette udløser en eller anden ­reaktion i modtagercellen. F.eks. kunne fejlen være ved et sekundært meddelelses-stof, som medfører dannelse af faktorer (transskriptions-faktorer), som påvirker, hvordan visse gener bliver aflæst. – En mulig kandidat hertil er genet for en vækstfaktor for nerveceller, som kaldes BDNF (brain-derived neuro­trophic factor). Dette protein støtter under normale forhold nervecellerne, men stress hæmmer dannelsen af BDNF. Derved kan værdifulde nerveceller i hippocampus dø. Måske kan dette efterfølgende medføre depression, evt. med udvikling af stadig flere ­depressive episoder, og stadig vanskeligere at behandle. Man kunne derfor tænke sig, at antidepressive midler virker ved at aktivere genet for BDNF.


HJERNEN:: SEROTONIN:: NEDBRYDNING::

Hvilket enzym nedbryder serotonin?

Det nedbrydes af samme MAO-­enzym, som nedbryder dopamin og noradrenalin (=norepinefrin, norepinephrin), og bliver til en inaktiv metabolit.


HJERNEN:: SEROTONIN:: NORADRENALIN::

Danner serotonin-nerveceller også noradrenalin?

Serotonin-nervecellen danner ikke selv noradrenalin (=norepinefrin). Men nærliggende nerveceller kan udsende noradrenalin, og det kan så sive over til serotonin-synapser og lande på alfa-2 receptorer på den præsynaptiske serotonin-frigivende nervecelle. Når præsynaptiske alfa-2 receptorer for noradrenalin findes på noradrenalin-frigivende nerveceller, kaldes de auto-receptorer, men når de findes på serotonin-frigivende nerveceller, kaldes de ­hetero-receptorer. Men en anden noradrenalin-følsom type, alfa-1 receptorer, kan sidde på dendritterne på den serotonin-frigivende nervecelle – altså i den modsatte ende af nervecellen i forhold til synapsen, og hvis noradrenalin lander her, vil det modsat aktivere den serotonin-producerende nervecelle.


HJERNEN:: SEROTONIN::

Hvor mange receptortyper kender man for serotonin?

Ingen figur, side 10 – Serotonin (5-HT) bevæger sig over synapsen og forbinder sig med en af ca. 17 forskellige 5-HT-receptorer. Nogle mennesker, muligvis især dem, der er ængstelige eller er blevet traumatiseret, ser ud til at øge antallet af 5-HT2a, 5-HT2c og 5-HT3 receptorer. –


HJERNEN:: SEROTONIN::

Hvordan er situationen ved en normal serotonin-synapse?-

Figur side 10 øverst på 1 . spalte – Synapse ved normal situation (rask) [serotonin mv.]


HJERNEN:: SEROTONIN-RECEPTOR:: 2C::

Hvor i molekylet sker RNA-editeringer i serotonin-receptoren type 2C?

Serotonin-receptoren type 2C har en 2. loop [inde i nervecellen], hvor RNA-editeringer kan være sket.


HJERNEN:: SEROTONIN-RECEPTOR:: HÆMNING::

Hvilke lægemidler blokerer for ­5HT2a-[serotonin]receptoren?

Visse antidepressive lægemidler, bl.a. lægemidlerne mirtazapin, mianserin og nefazodon, blokerer for ­5HT2a-[serotonin]receptoren. Det samme gør disse antipsykotika: olanzapin, quetiapin og risperidon. [De kan derfor være nyttige som forøgende virkning (augmenterings-midler) under den tidlige fase af ­behandlingen med SSRI’er eller SNRI’er]. –


HJERNEN:: SEROTONIN-RECEPTOR:: PLACERING::

Hvor findes 5HT-1A serotonin-receptoren ?

5HT-1A serotonin-receptoren findes på nervecelle­kroppen og dendritterne (dvs. at de er somato­dentritiske auto­receptorer). Hvis et serotonin lander på denne receptortype, hæmmes serotonin-nervecellens nervesignal.


HJERNEN:: SEROTONIN-RECEPTOR:: PLACERING::

Hvor findes 5HT-1D serotonin-receptoren ?

5HT-1D serotonin-receptoren findes i axon-området (terminal auto­receptor). Stimulering af denne autoreceptor hæmmer frigivelsen af serotonin-signalstoffet. – Lægemidler, som blokerer 5HT-1D bremsen, kan derfor øge serotonin-signalet (og man undersøger, om sådanne stoffer kan bruges mod depression). – Det er bemærkelsesværdigt, at alfa-2 receptorerne på serotonin-dannende nerveceller også er landingsplads for noradrenalin [=norepinefrin]. Serotonin-nerven kan derfor både hæmmes ved feedback af serotonin, og med noradrenalin fra en nabocelle. – Som noget specielt har serotonin-nerven også modsat en slags speeder, som kan øge nervecellens aktivitet ved hjælp af noradrenalin [=norepinefrin], nemlig hvis nor­adrenalin lander på alfa1-receptorer, der er beliggende på cellekroppen af serotonin-cellen. Dette øger nemlig serotonin-frigivelsen. –


HJERNEN:: SEROTONIN-RECEPTOR:: PRÆSYNAPTISK::

Findes der serotonin-receptorer på den præ­synaptiske nervecelle?

På den præ­synaptiske nervecelle er der to receptorer, som serotonin også kan binde sig til – dvs. tilbage til den celle, den kom fra. De virker som bremse på serotonin-signalet. Efter at bremsen er stimuleret ved at serotonin er landet på denne præsynaptiske receptor, udsendes mindre af serotonin fra nervecellen]. De kaldes 5HT1D-[præsynaptisk serotonin]-receptor og alfa-2-noradrenalin-receptor (en heteroreceptor, som nor­adrenalin (=norepinefrin) altså også kan binde til. Derved kan noradrenalin (=norepinefrin) være med til at ­bestemme, hvor meget serotonin, der skal være i synapse­spalten. – Da disse bremser mindsker serotonin-signalet, ­forsker man i at udvikle lægemidler, som blokerer for sådanne bremser. Så vil der jo være mere serotonin i synapsespalten, og ifølge teorien skulle dette kunne være en terapi mod depression. – Serotonin-nervecellen danner ikke selv noradrenalin (=norepinefrin). Men nærliggende nerveceller kan udsende noradrenalin, og det kan så sive over til serotonin-synapser og lande på alfa-2 receptorer på den præsynaptiske serotonin-frigivende nervecelle. Når præsynaptiske alfa-2 receptorer for noradrenalin findes på noradrenalin-frigivende nerveceller, kaldes de auto-receptorer, men når de findes på serotonin-frigivende nerveceller, kaldes de ­hetero-receptorer. Men en anden noradrenalin-følsom type, alfa-1 receptorer, kan sidde på dendritterne på den serotonin-frigivende nervecelle – altså i den modsatte ende af nervecellen i forhold til synapsen, og hvis noradrenalin lander her, vil det modsat aktivere den serotonin-producerende nervecelle. [Se figuren th].


HJERNEN:: SEROTONIN-RECEPTOR:: TYPER::

Hvor mange receptortyper for serotonin kender man?

Der kendes 17 receptor-­typer for serotonin. De kan inddeles i mindst fire hovedkategorier.


HJERNEN:: SEROTONIN-RECEPTOREN:: SELVMORD::

Hvilken sammenhæng er der mellem selvmord og serotonin-receptoren?

Der er øget risiko for selvmord, når serotonin-receptoren er hæmmet. Med andre ord er der øget risiko for selvmord, når [fra A til I ]RNA-editeringer har hæmmet serotonin-receptoren i bestemte hjerneområder. – Der er en sammenhæng mellem bipolar lidelse og selvmord. Der er ligeledes en sammenhæng mellem skizofreni og selvmord. Men i en undersøgelse har man fundet, at der ganske vist var en sammenhæng mellem øget ADAR1-enzymdannelse i BA9-hjerneområdet hos depressive personer, og at disse havde begået selvmord; men at der ikke sås en sådan sammenhæng mellem øget ADAR1-enzymdannelse i BA9-hjerneområdet og de psykiatriske tilstande bipolar lidelse eller skizofreni(bionyt.dk/ref/12604.asp). – Man fandt en forøgelse af ADAR1-genets aktivitet (expression) i hjernens dorso­laterale præfrontale cortex (DLPFCx) i Brodmann's area 9 (BA9) hos ­depressive selvmords­ofre, og man har fundet en forøgelse af A-til-I RNA-­editeringsændringer af 5-HT2CR-serotoninreceptoren i ­depressive selvmordere med diagnoserne ­bipolar lidelse og ­skizofreni (bionyt.dk/ref/12440.asp). [Dette betyder ­formentlig, at der er en hæmmet serotoninreceptor-funktion hos ­depressive selvmordere med diagnoserne bipolar lidelse og skizofreni]. Da stress og andre miljøændringer kan øge hyppigheden af [fra A til I ]RNA-editeringsændringer, kan dette måske være grunden til, at stress kan medføre ­depression. – Man fandt ikke en forøgelse af ADAR1-­genets aktivitet hos ikke-selvmordstruede patienter med diagnoserne bipolar lidelse eller skizofreni.


HJERNEN:: SEROTONIN-RECEPTOREN-2C::

Hvad er serotonin-receptortype 2C?

Der er mindst 15 kendte typer af serotonin-receptorer. De inddeles i 3 familier efter deres måde at fungere på [med f.eks. disse typer: 5-HT1, 5-HT2, 5-HT4-6-7]. – 2C-receptortypen [5-HT2CR] har ­indflydelse på søvn, fødesøgnings­adfærd, humøret, appetit, motorisk aktivitet, kirtelfunktioner, seksuel aktivitet mv. (bionyt.dk/ref/12436.asp). Stedspecifikke [fra A til I ]RNA-editeringer sker kun i forbindelse med dannelsen af denne vigtige serotonin-receptor, som kaldes type 2C eller 5-HT2CR, fordi "5HT" betyder 5-hydroxy-tryptamin, hvilket er et andet navn for serotonin. "R" betyder her bare "receptor". "2C" er som nævnt type­betegnelsen. – Forsøg med dyremodeller (mus og rotter) har vist, at [fra A til I ]RNA-editerings­ændringer af serotonin-receptor­typen 5-HT2CR kan påvirkes af akut stress samt af ­kronisk behandling med antidepressive midler og ­andre lægemidler. – 5-HT2CR-seroto­ninreceptoren er et protein­molekyle, som slynger sig med buer (loops) ind og ud på tværs af cellemembranen. Den 2. indre loop (second ­intracellular loop) er et vigtigt område, fordi der i dette område kan foregå [fra A til I ]RNA-editeringsændringer, ­hvorved der kan ske ændring af tre amino­syrer – netop i den loop, hvor receptormolekylet buer indad og er koblet til cellens G-proteiner (som viderefører signalet)! En [fra A til I ]RNA-editering på denne receptor 5-HT2CR medfører ændringer i proteinets form (conformation), hvilket nedsætter receptorens kobling til G-protein inde i cellen og medfører dermed nedsat serotonin-funktion. – [Fra A til I ]RNA-editeringen medfører altså formindsket ­virkning af ­serotonin-receptoren. – Også tilbøjeligheden til at lade aktiverende stoffer (agonister) lande på serotonin-receptoren bliver nedsat ved [fra A til I ]RNA-editeringen. Serotonin-signaleringen bliver altså svagere, fordi [fra A til I ]RNA-editering hæmmer 5-HT2CR-serotoninreceptoren på flere måder. – Messenger-RNA (mRNA) for 5-HT2CR-seroto­nin­receptoren kan ­[fra A til I ]RNA-editeringsændres ved fem adenosin-steder, der er beliggende tæt ved hinanden på RNA-strengen. Det er ADAR-enzymer, der udfører disse [fra A til I ]RNA-editeringer på nogle af de fem ­mulige steder med følsomme A-baser inden for et område med 20 baser [på exon 5]. Disse fem steder (sites) kaldes A, B, C, D og E (stedet E kaldes undertiden C’). [[fra A til I ]RNA-editeringer på C- og [C']E-stedet nedsætter receptorens evne til at aktivere G-protein, som viderefører signalet (dvs. receptorens funktionsevne nedsættes)]. I depressive selvmordstruede er der overhyppig [fra A til I ]RNA-editering af [C']E-stedet og måske C-stedet, men underhyppig [fra A til I ]RNA-editering på D-stedet. Disse tre steders unormale hyppighed af [fra A til I ]RNA-editering modvirkes i præcis modsatte retninger af lægemidlet f.luoxetine [handelsnavn Fontex, Prozac], så måske er det på denne måde dette lægemiddel virker i dette tilfælde(bionyt.dk/ref/12621.asp). Eller [fra A til I ]RNA-editering kan være en af flere måder, som dette lægemiddel (som er af SSRI-typen) virker på mod depression. – De forskellige ADAR-enzymer kan kun lave [fra A til I ]RNA-editeringer ved visse af de fem mulige editeringssteder. Der synes at være en samspil mellem nogle af ADAR-enzymerne. De mange kombinationer af de mulige [fra A til I ]RNA-editeringsændringer på disse fem A-basesteder betyder, at der fra samme mRNA-streng kan etableres 32 forskellige mRNA-­varianter – der dog tilsammen kun kan kode for op til 24 receptor-­isoformer af 5-HT2CR-­serotonin-receptoren, men som hver har forskellig specifik aktivitet. [Nogle af de 24 isoformer er aldrig fundet] (bionyt.dk/ref/12440.asp). – Ved fra A til I RNA-editering af ­serotoninreceptor-typen 5-HT2C ændres adenosin (A) til inosin (I). Inosin er et nukleosid, der har ­hypoxanthin* som base og en ribose som sukker. [*­Hypo­xanthin er mellemprodukt i purin-stofskiftet]. – [Fra A til I ]RNA-editeringerne kan ændre på nogle af aminosyrerne i aminosyrekæden (protein-strengen), og desuden medfører [fra A til I ]RNA-editering også forskel­lig RNA-splejsning og forskellig transport (trafficking) af 5-HT2CR-serotonin-receptoren inde i cellen og det påvirker dermed serotonin-receptorens funktion. – I en undersøgelse studerede man et hjerneområde, kaldet Brodmann Area 9 (BA9, også kaldt DLPFCx) samt et andet hjerneområde, som kaldes Brodmann Area 24 (BA24, også kaldt ACCx). [fra A til I ]RNA-editeringerne af serotonin-receptoren i de to hjerneområder viste sig at være forskellige, men i begge tilfælde var der forskel på [fra A til I ]RNA-editeringerne hos ­mennesker, der i forbindelse med en depression havde begået ­selvmord og en kontrolgruppe af mennesker, som var døde af ­anden årsag. Hos de depressive, som havde begået selvmord, var der sket flere [fra A til I ]RNA-editeringer i området, som kaldes Brodmann Area 24, end i det andet hjerne­område. – Man har opfundet en teknik, hvor man kan følge RNA-editeringsændringer, ved at RNA-molekylet bliver grønt-lysende efter ændringerne (bionyt.dk/ref/12423.asp).


HJERNEN:: SEROTONIN-RECEPTOREN-2C::

Hvad har 2C-receptortypen [5-HT2CR] betydning for?

2C-receptortypen [5-HT2CR] har ­indflydelse på søvn, fødesøgnings­adfærd, humøret, appetit, motorisk aktivitet, kirtelfunktioner, seksuel aktivitet mv. (bionyt.dk/ref/12436.asp).


HJERNEN:: SKIZOFRENI::

Hvad er skizofreni?

Skizofreni medfører hallucinationer, ustruktureret tankegang, reduceret evne til at udtrykke følelser ved f.eks. ansigtsmimik, vanskeligheder ved at begynde og fastholde en aktivitet, problemer med at fastholde ­fokus og med at bruge indlært viden i praksis. – I 1970'erne udviklede man en hypotese om, at ­overaktiv dopamin-signalafgivelse måske var årsagen til skizofreni. Man tænkte derfor, at blokering af ­de ­receptorer, som dopamin-signalstoffet lander på [så man derved mindskede dopamin-signalet], måske ­ville være en egnet behandling mod skizofreni. Sådanne ­lægemidler virker dog ikke på de kognitive defekter ved skizofreni. – I 1980'erne udviklede man en hypotese om, at symptomerne på skizofreni i stedet måske har noget med glutamat-signalstoffet at gøre. Måske kan utilstrækkelig koncentration af glutamat i synapserne være ­involveret i skizofreni og andre mentale sygdomme ­(bionyt.dk/ref/12447.asp). – 60% af hjernens nerveceller indeholder glutamat, og praktisk talt alle hjernenerveceller har receptorer for glutamat. Glutamat er særlig vigtig for indlæring og hukommelse. Både for meget og for lidt glutamat kan give symptomer, tildels ved samvirken med andre transmitterstoffer, såsom dopamin og GABA. – Bedøvelsesmidlet ketamine og det ulovlige narko­tika PCP (phencyclidine eller "angel dust") kan give ­skizofreni-lignende hallucinationer og virker på NMDA-[glutamat]­receptoren. – I 2009 var konklusionen, at skizofreni måske nok skyldes kombinationer af unormale forhold for flere forskellige transmitter-stoffer, og forskelligt fra person til person. I dag hælder man stadig til denne ­konklusion, samt at der kan være sket fejl under de ændringer i hjernen, som opstår i forbindelse med ­puberteten eller tidligere. Først og fremmest er skizofreni en biologisk ­lidelse. Patientens overbevisninger og hallucinationer er ­meget virkelige for dem.


HJERNEN:: SOCIALE FORHOLD:: GLUTAMAT-RECEPTORER:: mGluR5::

Hvilken virkning har mGluR5-[glutamat]­receptorer for sociale forhold?

Den post-synaptiske mGluR5-[glutamat]recep­tor ser også ud til at spille en vigtig rolle i systemer for social funktion, social cognition og respons ved socialt stress og hjælper også med hjernens excitability (bionyt.dk/ref/12597.asp). Derfor kan abnorm [høj eller lav] mGluR5-aktivitet hos prædisponerede personer formentlig føre til en lang række af psykiatriske problemer bionyt.dk/ref/12597.asp). –


HJERNEN:: SOCIALE INTERAKTIONER:: GLUTAMAT-RECEPTOR:: mGluR5::

Hvilken sammenhæng er der mellem mGluR5-[glutamat]receptoren sociale interaktioner?

mGluR5-[glutamat]receptoren er involveret i normaliseringen af sociale interaktioner. I forsøg med ­musemodeller for sociale mangler førte hæmning af mGluR5-[glutamat]receptoren til en normalisering af musens sociale interaktioner med andre mus. – Dårlige sociale evner er en vigtig risikofaktor for udvikling af depression. Der kan være sociale ­årsager til depression, f.eks. sociale mangler i sprog, mimik, ansigtsudtryk, stirren eller manglende øjen­kontakt, kropsholdning og kropsbevægelser (gesture). Måske kan lægemidler, som hæmmer mGluR5-glutamat­receptoren, forhindre udvikling af ­depression i unge med sociale mangler, skriver forskerne.


HJERNEN:: SPLICEOSOMER::

Hvad er spliceosomer?

Søg efter denne video på Internettet: youtube aVgwr0QpYNE (bionyt.dk/ref/12627.asp). Denne video viser meget tydeligt, hvordan intron-stykker i det umodne RNA (præRNA) bliver klippet ud af RNA-strengen ved hjælp af enzymkomplekser, som kaldes spliceosomer.


HJERNEN:: SSRI:: SEROTONIN::

Hvordan virker serotonin-SSRI ("lykkepiller")?

Depression, OCD og bulimi behandles undertiden med SSRI-lægemidler, der er specifikke hæmmere af serotonin-genoptagelse ­(SSRI = selective serotonin reuptake inhibitors, såsom f.luoxetine [handelsnavn Fontex, Prozac, markedsført i 1987, og siden 2001, hvor patentet udløb, nu med mange generiske præparater, dvs. kopimedicin-lægemidler; et virksomt stof skal have været på markedet i 10 år for at kunne indgå i et generisk lægemiddel]). – SSRI-[serotonin-reuptake-inhibitor]stoffer virker ved at tillade, at serotonin forbliver længere tid i synapsespalten mellem nerveenderne – hvilket medfører, at serotonin-molekylerne har mere tid til signaloverførsel på tværs af synapsespalten. Dette kan bidrage til midlertidig angstfremkaldelse – altså fremkaldt af disse SSRI-stoffer på trods af den populære, misvisende betegnelse “lykkepiller” (bionyt.dk/ref/12440.asp). Mange antidepressive midler, bl.a. flere SSRI-midler og tricykliske antidepressiva, virker desuden også ­direkte på 5-HT2CR-serotoninreceptoren. F.eks. kan kronisk indgivelse af SSRI gøre 5-HT2CR-­serotoninreceptoren mindre følsom. Både en ­sådan ­desensibilisering (dvs. nedsættelse af følsomheden) og en egentlig blokade af ­5-HT2CR-serotoninreceptoren kan øge dopamin-fremkaldte virkninger og virkninger fremkaldt af noradrenalin (=norepinefrin, norepinephrin)(bionyt.dk/ref/12440.asp). –


HJERNEN:: STOPCODON::

Hvad er amber-stopcodon?

Betegnelsen "amber" for UAG-stopkoden blev ­givet, fordi de to forskere, som opdagede denne UAG-stopcodon, valgte at sende en hilsen til vennen Harris Bernstein. Bernstein betyder "rav" på tysk, hvilket på engelsk oversættes til "amber". Da rav er en (gylden) farve, gav man de to andre stopkoder, som man ­senere opdagede, andre farvebetegnelser: ochre (okkerfarve) samt opal (hvilket egentlig betyder forskellige farver i et farvespil) eller umber (brun eller rødbrun farve). – Under proteinsyntesen medfører en STOP-codon altså frigivelse af den nye polypeptid-kæde fra ribosomet. Det skyldes som sagt, at der ikke er noget tRNA, som har en anticodon, der er komplementær med disse STOP-­codon. Der er tre STOP-codon i den genetiske kode. Det er UAG, UAA og UGA. Disse codon signalerer ­afslutningen på dannelsen af polypeptid-kæden (aminosyre-kæden) under [Fra RNA til protein]translationen, og aminosyre-kæden frigøres fra ribosomet. [På engelsk kaldes de nævnte STOP-codon også nonsense-codons eller termination-codons, fordi de ikke koder for en aminosyre]. De tre STOP-codon har kælenavne: UAG = amber, UAA = ochre og UGA = opal eller umber. –


HJERNEN:: STOPCODON::

Hvad er ochre-stopcodon?

– Betegnelsen "amber" for UAG-stopkoden blev ­givet, fordi de to forskere, som opdagede denne UAG-stopcodon, valgte at sende en hilsen til vennen Harris Bernstein. Bernstein betyder "rav" på tysk, hvilket på engelsk oversættes til "amber". Da rav er en (gylden) farve, gav man de to andre stopkoder, som man ­senere opdagede, andre farvebetegnelser: ochre (okkerfarve) samt opal (hvilket egentlig betyder forskellige farver i et farvespil) eller umber (brun eller rødbrun farve). – Under proteinsyntesen medfører en STOP-codon altså frigivelse af den nye polypeptid-kæde fra ribosomet. Det skyldes som sagt, at der ikke er noget tRNA, som har en anticodon, der er komplementær med disse STOP-­codon. Der er tre STOP-codon i den genetiske kode. Det er UAG, UAA og UGA. Disse codon signalerer ­afslutningen på dannelsen af polypeptid-kæden (aminosyre-kæden) under [Fra RNA til protein]translationen, og aminosyre-kæden frigøres fra ribosomet. [På engelsk kaldes de nævnte STOP-codon også nonsense-codons eller termination-codons, fordi de ikke koder for en aminosyre]. De tre STOP-codon har kælenavne: UAG = amber, UAA = ochre og UGA = opal eller umber.


HJERNEN:: STOPCODON::

Hvad er opal stopcodon?

Der er tre STOP-codon i den genetiske kode. Det er UAG, UAA og UGA. Disse codon signalerer ­afslutningen på dannelsen af polypeptid-kæden (aminosyre-kæden) under [Fra RNA til protein]translationen, og aminosyre-kæden frigøres fra ribosomet. [På engelsk kaldes de nævnte STOP-codon også nonsense-codons eller termination-codons, fordi de ikke koder for en aminosyre]. De tre STOP-codon har kælenavne: UAG = amber, UAA = ochre og UGA = opal eller umber. – Betegnelsen "amber" for UAG-stopkoden blev ­givet, fordi de to forskere, som opdagede denne UAG-stopcodon, valgte at sende en hilsen til vennen Harris Bernstein. Bernstein betyder "rav" på tysk, hvilket på engelsk oversættes til "amber". Da rav er en (gylden) farve, gav man de to andre stopkoder, som man ­senere opdagede, andre farvebetegnelser: ochre (okkerfarve) samt opal (hvilket egentlig betyder forskellige farver i et farvespil) eller umber (brun eller rødbrun farve). – Under proteinsyntesen medfører en STOP-codon altså frigivelse af den nye polypeptid-kæde fra ribosomet. Det skyldes som sagt, at der ikke er noget tRNA, som har en anticodon, der er komplementær med disse STOP-­codon.


HJERNEN:: STOPCODON::

Hvad er umber-stopcodon?

– Betegnelsen "amber" for UAG-stopkoden blev ­givet, fordi de to forskere, som opdagede denne UAG-stopcodon, valgte at sende en hilsen til vennen Harris Bernstein. Bernstein betyder "rav" på tysk, hvilket på engelsk oversættes til "amber". Da rav er en (gylden) farve, gav man de to andre stopkoder, som man ­senere opdagede, andre farvebetegnelser: ochre (okkerfarve) samt opal (hvilket egentlig betyder forskellige farver i et farvespil) eller umber (brun eller rødbrun farve). – Under proteinsyntesen medfører en STOP-codon altså frigivelse af den nye polypeptid-kæde fra ribosomet. Det skyldes som sagt, at der ikke er noget tRNA, som har en anticodon, der er komplementær med disse STOP-­codon. Der er tre STOP-codon i den genetiske kode. Det er UAG, UAA og UGA. Disse codon signalerer ­afslutningen på dannelsen af polypeptid-kæden (aminosyre-kæden) under [Fra RNA til protein]translationen, og aminosyre-kæden frigøres fra ribosomet. [På engelsk kaldes de nævnte STOP-codon også nonsense-codons eller termination-codons, fordi de ikke koder for en aminosyre]. De tre STOP-codon har kælenavne: UAG = amber, UAA = ochre og UGA = opal eller umber.


HJERNEN:: STOPCODON::

Hvad er umber-stopcodon?

Der er tre STOP-codon i den genetiske kode. Det er UAG, UAA og UGA. Disse codon signalerer ­afslutningen på dannelsen af polypeptid-kæden (aminosyre-kæden) under [Fra RNA til protein]translationen, og aminosyre-kæden frigøres fra ribosomet. [På engelsk kaldes de nævnte STOP-codon også nonsense-codons eller termination-codons, fordi de ikke koder for en aminosyre]. De tre STOP-codon har kælenavne: UAG = amber, UAA = ochre og UGA = opal eller umber. – Betegnelsen "amber" for UAG-stopkoden blev ­givet, fordi de to forskere, som opdagede denne UAG-stopcodon, valgte at sende en hilsen til vennen Harris Bernstein. Bernstein betyder "rav" på tysk, hvilket på engelsk oversættes til "amber". Da rav er en (gylden) farve, gav man de to andre stopkoder, som man ­senere opdagede, andre farvebetegnelser: ochre (okkerfarve) samt opal (hvilket egentlig betyder forskellige farver i et farvespil) eller umber (brun eller rødbrun farve). – Under proteinsyntesen medfører en STOP-codon altså frigivelse af den nye polypeptid-kæde fra ribosomet. Det skyldes som sagt, at der ikke er noget tRNA, som har en anticodon, der er komplementær med disse STOP-­codon.


HJERNEN:: STOPCODON::

Hvordan er stopcodon for translationen opbygget?

Der er tre STOP-codon i den genetiske kode. Det er UAG, UAA og UGA. Disse codon signalerer ­afslutningen på dannelsen af polypeptid-kæden (aminosyre-kæden) under [Fra RNA til protein]translationen, og aminosyre-kæden frigøres fra ribosomet. [På engelsk kaldes de nævnte STOP-codon også nonsense-codons eller termination-codons, fordi de ikke koder for en aminosyre]. De tre STOP-codon har kælenavne: UAG = amber, UAA = ochre og UGA = opal eller umber. – Betegnelsen "amber" for UAG-stopkoden blev ­givet, fordi de to forskere, som opdagede denne UAG-stopcodon, valgte at sende en hilsen til vennen Harris Bernstein. Bernstein betyder "rav" på tysk, hvilket på engelsk oversættes til "amber". Da rav er en (gylden) farve, gav man de to andre stopkoder, som man ­senere opdagede, andre farvebetegnelser: ochre (okkerfarve) samt opal (hvilket egentlig betyder forskellige farver i et farvespil) eller umber (brun eller rødbrun farve). – Under proteinsyntesen medfører en STOP-codon altså frigivelse af den nye polypeptid-kæde fra ribosomet. Det skyldes som sagt, at der ikke er noget tRNA, som har en anticodon, der er komplementær med disse STOP-­codon.


HJERNEN:: STOPCODON::

Hvordan stopper translationen?

– Når der er en STOP-codon på mRNA-strengen, bindes en frigørelsesfaktor (release factor) til a-stedet (aminoacyl-stedet), idet der på grund af denne STOP-codon vil mangle et aminosyre-bærende tRNA for denne codon, og den dannede polypeptid-kæde frigøres så fra ribosomet. Se animation: bionyt.dk/ref/12434.asp.


HJERNEN:: STRESS:: RNA-EDITERING::

Kan stress-sygdom skyldes RNA-editeringer?

Måske kan det forhold, at vi bliver mere syge ved stress eller andre miljø­påvirkninger, delvis forklares ved, at disse faktorer påvirker det fænomen, som kaldes RNA-editeringer


HJERNEN:: SØVN:: ASTROCYTTER::

Hvordan fungerer astrocytterne i hjernen under søvn?

Det er velkendt, at hjernens nerveceller (neuronerne i hjernen) ændrer aktivitet under søvn/vågen-cyklusserne. På baggrund af denne viden er tiden nu kommet til, at forskerne skal til at studere, om ikke også de andre celler i hjernen på ­tilsvarende måder har en søvn/vågen-cyklus. – Måske virker de store astrocytter under vågentilstanden mere isolerende for ­synapserne ved at de bliver større i denne vågenhedsfase, og derved sikrer de ­måske, at den synaptiske signaloverførsel holder sig præcis i både tid og rum.


HJERNEN:: SØVN:: FISK::

Har fisk REM-søvn?

I zebrafisk har man fundet to søvnfaser, ligesom det kendes hos mennesker. Dette tyder på, at søvn har eksisteret i dyreverdenen i over 450 millioner år. De to søvnfaser er REM-søvn og non-REM søvn (også kaldet slow-wave sleep). Da fisken ikke har hurtige øjenbevægelser, som i menneskets rapid-eye-movement (REM), kan man ikke kalde fiskens søvnfase for REM-søvn, men søvnfasen svarer til REM-søvn hos mennesket. – REM-søvn kaldes også paradoxical sleep, fordi hjernen opfører sig, som om den er vågen, medens kroppen og især musklerne er ekstremt afslappede, og det var de netop også hos fisken. – Zebrafisk er små og gennemsigtige og kan let opformeres i stort antal. De bruges som modelorganisme for søvnforskning, bl.a. fordi deres fysiologiske processer kan følges gennem deres gennemsigtige hud. ­Zebrafisk er 80-90% identiske i deres DNA med menneskets DNA, og modsat mus og rotter er zebrafisk ligesom mennesket dagaktive og sover om natten. Forskerne indsatte et gen i fisken, som danner et fluorescerende protein, som dog kun afgiver lys, når calcium-koncentrationen øges inde i cellen – hvilket viser øget fysiologisk aktivitet. Så jo mere aktiv fiskens hjerne, hjerte, muskler osv. er, jo mere blinker cellerne i de gensplejsede fisk. På den måde kan aktiviteten i enkeltcellerne i hjernen følges. Man kunne f.eks. vise, at søvn nedsætter den ­generelle aktivitet i fiskens hjerne, ligesom det kendes fra mennesker. (bionyt.dk/ref/12593.asp). – I bananfluer (Drosophila) er der dramatisk nedgang i synapse-proteiner om natten, medens fluen sover.


HJERNEN:: SØVN:: HUKOMMELSEN::

Hvilken betydning har søvn for hukommelsen?

Søvn er afgørende for hjernen, f.eks. for hukommelsen. Under vågen tilstand dannes mange nye synapser, og under søvnen bliver de mindre vigtige af disse ­nydannede synapser nedbrudt igen, hvorimod synapser for ting, som vi har lært i løbet af dagen og som hjernen finder vigtige at huske, bliver bevaret (det kaldes teorien om synapse-homøostase). Søvnmangel er skadelig, fordi dannelsen af synapser så bare fortsætter med at øges, og de overflødige nedbrydes ikke. – – REM-søvn fra hjernestammen er formentlig vigtig for os; især for dannelsen af nervekredsløb mellem hjerneceller (etablering af "preferred circuits") under hjernens udvikling. Immunfunktionen er også meget bedre, når vi sover – idet de antiinflammatoriske processer er langt mere effektive under søvn, end når vi er vågne. [Vi bliver trætte, når vi har en infektion]. – Vi sover ikke for at spare på energien. Vi har kun 15% mindre stofskifte under søvn, hvilket jo ikke er ­meget at spare. Dette er egentlig meget overraskende. For man kan spørge: Hvorfor vil hjernen bruge næsten lige så meget energi under søvn som i vågen tilstand? For medens vi sover bruger vi ikke energi til at beslutte noget, vi bearbejder ikke informationer, vi skal ikke tage stilling til vores omgivelser, og vi går ikke rundt. Så når hjernen alligevel bruger så meget energi, medens vi sover, tyder dette på, at hjernen er ganske aktiv under søvn. [Energien kommer i øvrigt især fra glucose]. – Ved manglende søvn dør fluer, mus og mennesker efter en ­periode, som kan måles i dage eller uger. I et studie blev mus i tre dage forhindret i at sove i tre timer, hvor de ellers normalt ville sove. Musenes ­dendrit-­kompleksitet i et hjerne-locus, som er meget følsomt for søvnmangel, var efter denne milde søvnmangel blevet mindre kompleks. (Dette kunne altså ligefrem ses i musehjernens anatomi efter bare 3 dage).


HJERNEN:: SØVN:: SIGNALSTOFFER::

Hvilke signalstoffer fremmer vågenhed og søvn hos bananfluer?

Dopamin, acetylcholin og octopamin fremmer ­vågentilstanden hos bananfluer. Omvendt fremmer serotonin fortrinsvis søvntilstanden. Glutamats rolle er mere uigennemskuelig.


HJERNEN:: SØVN:: SKARPE BØLGER::

Hvad er skarpe bølger (sharp waves) i hjernen?

Når præsynaptiske nerveceller i neocortex gentagne gange stimulerer de post­synaptiske nerveceller, vil dette medføre ændringer af synapsernes antal og typer i de områder af neocortex, hvor hukommelsen for et eller andet skal placeres. Disse gentagne stimuleringer ses som såkaldte "skarpe bølger" (sharp ­waves), f.eks. udbrud af aktivitet på 1/10 sekund i pyrimidal-celler i de såkaldte CA1 og CA3 områder i hippocampus. – Dannelsen af skarpe bølger sker mest aktivt under søvn, og forekommer i gennemsnit ca. en gang pr. ­sekund hos rotter, men dog tidsmæssigt meget uregelmæssigt. Disse skarpe bølger synes at have noget med hukommelsen at gøre, idet placeringsceller (place cells) synes at blive reaktiveret under søvn i samme mønster, som det mønster, som disse place cells blev aktiveret ved under vågentilstanden. Et norsk ægtepar og en amerikaner fik i 2014 Nobelprisen i medicin og ­fysiologi for deres opdagelse af hjernens positioneringssystem. John O'Keefe modtog Nobelprisen for sin opdagelse i 1971 af, hvordan forskellige placeringer i et rum aktiverer forskellige "placeringsceller" (place cells) i hippocampus i en rottes hjerne. I 2005 opdagede så det norske ægtepar May-Britt Moser og Edvard Moser, hvordan gitterceller (en type nerveceller) danner et koordinatsystem i hjernen, (der gør det muligt for forskerne at fastslå en persons position!). Tilsammen udgør placeringsceller og gitterceller vores stedsans. – Hos rotter og mus har man fundet placeringsceller (place cells), som aktiveres (dvs. sender aktionspotentialer), når ­dyret passerer et bestemt sted i dets omgivelser. Ved at ­aflæse nerveaktiviteten af 30-40 tilfældig valgte placeringsceller kan man rekonstruere, hvor dyret har gået! Man har fundet noget tilsvarende hos mennesket. Dette viser, at specialiserede celler i hjernen samarbejder om at udføre højere kognitive funktioner. Noget tilsvarende kan derfor tænkes at gøre sig gældende for andre kognitive processer, såsom ­hukommelse, tanker og planlægning. – De "skarpe bølger", som omtales ovenfor, kendes også fra aber og mennesket. Det er blevet foreslået, at skarpe bølger er reaktiveringer af hjerne­-nervecellers ­aktivitetsmønstre, som huskes under en adfærd (f.eks. når rotten løber rundt i en labyrint). Man mener, at de synaptiske forbindelser styrkes inde i hippocampus ved hjælp af disse reaktiveringer af hjerne­-nervecellers ­aktivitetsmønstre.


HJERNEN:: SØVN:: SKARPE BØLGER::

Hvilken betydning har skarpe bølger (sharp waves)?

De "skarpe bølger", som omtales ovenfor, kendes også fra aber og mennesket. Det er blevet foreslået, at skarpe bølger er reaktiveringer af hjerne­-nervecellers ­aktivitetsmønstre, som huskes under en adfærd (f.eks. når rotten løber rundt i en labyrint). Man mener, at de synaptiske forbindelser styrkes inde i hippocampus ved hjælp af disse reaktiveringer af hjerne­-nervecellers ­aktivitetsmønstre.


HJERNEN:: SØVN::

Hvordan reagerer hjernens blodkar under søvn?

Figuren viser situationen under søvn. Omkring blodkarrene i hjernen dannes væskestrømme, som ikke ses under vågentilstanden. Det er derfor først opdaget for nylig. Det viser sig, at disse ­væskestrømme virker ligesom lymfe­systemet i resten af kroppen, dvs. at det fjerner affaldsstoffer, og da det er gliaceller i hjernen, som pumper væsken ud og danner væskestrømmen, kaldes systemet "det glymfatiske system" (svarende til kroppens lymfatiske system).


HJERNEN:: SØVNMANGEL::

Hvad er virkningen af søvnmangel?

Allerede i 1894 viste man i forsøg med dyr, at lang tid uden søvn er dødeligt(bionyt.dk/ref/12593.asp). – Vedvarende mangel på søvn kan hos mennesket føre til depression, smerte, højt blodtryk (hypertension), diabetes og hjertekarlidelser. Blot 1-2 nætter med søvnmangel kan nedsætte reaktionstiden hos en person. Forsøg med rotter i labyrintforsøg viser, at de ­husker dårligere ved søvnmangel. – I sovende mus har man vist, at hjernen er travlt optaget af at fjerne giftige biprodukter fra stofskiftet, reparere DNA og genetablere forbindelser mellem nerveceller i hjernen(bionyt.dk/ref/12593.asp). – Et studie viste, at 10-årige, som fik 9 timers søvn i stedet for de anbefalede 10 timers søvn, havde højere risiko for at få type-2 diabetes(bionyt.dk/ref/12593.asp). Et andet studie viste, at blot én søvnløs nat kan ændre den måde generne opfører sig på i flere år frem(bionyt.dk/ref/12593.asp). – – De mekanismer, som bestemmer behovet for søvn, er ukendte, og de cellefunktioner, som frembringer søvnen, er også ukendte. Der er imidlertid ligheder mellem selv bananfluen og mennesket, når det gælder søvn/vågen-cyklussen. Det viser, at søvn er en ­bevaret funktion op gennem evolutionen(bionyt.dk/ref/12438.asp).


HJERNEN:: TRANSLATIONEN:: PROTEIN::

Hvad er den første codon i mRNA-strengen?

Codon AUG er normalt start-codon (den første codon) i mRNA-strengen, som [Fra RNA til protein]translateres, altså oversættes til en aminosyrekæde (dvs. et peptid / protein). Codon AUG kaldes derfor START-codon. – AUG-codon'en koder for aminosyren methionin i eukaryoter (f.eks. pattedyr) og formyl-methionin (fMet) i prokaryoter (f.eks. bakterier). – Under [Fra RNA til protein]-translationens begyndelsesfase genkender et tRNA-molekyle (transport-RNA) denne START-codon AUG (med hjælp fra startfaktorer, initiationsfaktorer), og starter derved [Fra RNA til protein]-translationen af mRNA. –


HJERNEN:: TRANSLATIONEN:: PROTEIN::

Hvad er en translation?

Fra RNA til protein oversættelsen kaldes translation. Aminosyrekæden dannes ud fra koden i mRNA (dvs. messenger-RNA eller meddeler-RNA).


HJERNEN:: TRANSLATIONEN:: PROTEIN::

Hvilke codon kan fungere som start-codon på mRNA-strengen?

Codon AUG er normalt start-codon (den første codon) i mRNA-strengen, som [Fra RNA til protein]translateres, altså oversættes til en aminosyrekæde (dvs. et peptid / protein). Codon AUG kaldes derfor START-codon. – AUG-codon'en koder for aminosyren methionin i eukaryoter (f.eks. pattedyr) og formyl-methionin (fMet) i prokaryoter (f.eks. bakterier). – Under [Fra RNA til protein]-translationens begyndelsesfase genkender et tRNA-molekyle (transport-RNA) denne START-codon AUG (med hjælp fra startfaktorer, initiationsfaktorer), og starter derved [Fra RNA til protein]-translationen af mRNA. – Andre codon kan også fungere som START-codon ved at kode for methionin. Eksempelvis kan pattedyrceller opnå START-[Fra RNA til protein]translation med amino­syren leucin ved brug af et leucyl-tRNA, der kan bringes til en CUG-codon. Alternative start-­codon oversættes stadig til methionin, når de er i starten af et protein, dvs. selv om den alternative startcodon ellers koder for en anden aminosyre. Dette skyldes et separat tRNA, som bruges til påbegyndelse af amino­syre-kæden. – Forekomsten af en "non-AUG [Fra RNA til protein]trans­lation" menes at øges ved stress og kan have sygelige konsekvenser (bionyt.dk/ref/12591.asp). – Afvigende [Fra RNA til protein]translationer har betydning for sygdomme i hjernen. Det er nu klart, at der findes en række alter­native start-mekanismer for [RNApro­tein]translation, som kan anvendes i eukaryote celler [mennesket, bananfluen, planter, svampe og alger er eukaryote organismer]. Disse alternative start-mekanismer for [Fra RNA til protein]translation omfatter brugen af forskellige ikke-AUG-startcodon [men alternative start-­mekanismer for [Fra RNA til protein]-translation kan også omfatte brugen af IRES-hjulpet initiering, eIF3-rettet "cap-binding", "reinitia­tion", anvendelsen af alternative eIF’er til binding af tRNA samt rekruttering af ribosomer via N6-methyladenosin-mRNA-­modifikationer]. – Specielt i forbindelse med visse celletilstande (f.eks. under meiose-[kønscelle]celledelinger eller ved celle­belastninger) starter ribosomer ofte fra nærtbeslægtede ­codon (near-cognate codons) for at producere funktionelle proteiner, som har vigtige roller, og dette fænomen bidrager til protein-forskellighed (isoformer, diversitet). – Når [Fra RNA til protein]translation starter med ikke-AUG som startcodon, kan dette være medvirkende til kræftudvikling og ødelæggelse af hjerneceller. – Man har dog kun kendskab til en håndfuld ikke-AUG [Fra RNA til protein]translationer. Måske er de meget sjældne, eller det kan skyldes, at proteiner, der dannes på meget lave niveauer, ikke kan påvises med de ­nuværende teknologier. Men i øvrigt kan proteiner, der kun laves lidt af, potentielt være biologisk relevante, da nogle cellulære faktorer (f.eks. visse mikroRNA og transskriptionsfaktorer) har vigtige funktionelle og proteinsyntese-regulerende roller i cellen på trods af, at de kun findes med nogle få molekyler pr. celle (bionyt.dk/ref/12591.asp).


HJERNEN:: TRANSLATIONEN:: PROTEIN::

Hvilken betydning har poly-A halen på mRNA for translationen?

Poly(A)halen i mRNA har en funktion ved igangsættelsen af [Fra RNA til protein]-translation, hvor det poly(A)-bindende protein samvirker (interagerer) med en startfaktor (initiation factor eIF4G). Hvis der er lange poly(A)-haler gør dette forhold det lettere for cellen at starte [Fra RNA til protein]-transla­tionen. Hvis poly(A)-halerne derimod er korte, hæmmer dette forhold translationen. Disse styrende forhold synes bl.a. at være relevante for nerveceller (bionyt.dk/ref/12596.asp).


HJERNEN:: TRANSLATIONEN:: PROTEIN::

Hvilken betydning har poly-A halen på mRNA?

Poly(A)-halen ved 3'-­enden (af næsten alle ­eukaryoters mRNA) har to hoved­funktioner: – Poly(A)halen i mRNA har betydning for igangsættelsen af [Fra RNA til protein]-translation, hvor det poly(A)-bindende protein samvirker (interagerer) med en startfaktor (initiation factor eIF4G). Hvis der er lange poly(A)-haler gør dette forhold det lettere for cellen at starte [Fra RNA til protein]-transla­tionen. Hvis poly(A)-halerne derimod er korte, hæmmer dette forhold translationen. Disse styrende forhold synes bl.a. at være relevante for nerveceller (bionyt.dk/ref/12596.asp). – Den anden funktion er at poly-A halen styrer nedbrydningen af mRNA ved hjælp af enzymet 3'-exonuclease, som udfører en deadenyla­tion. Nedbrydningshastigheden (målt som halve­ringstiden) styres af sekvens-elementer i mRNA'et. Nedbrydnings­hastigheden er derfor forskellig hos forskellige mRNA-strenge, dvs. styret sådan at nogle mRNA har sekvenser, som medfører, at disse mRNA-strenge nedbrydes langsomt, hvorimod andre mRNA har ­sekvenser, som medfører, at de nedbrydes hurtigt. – I den anden ende [i 3'-enden] har mRNA en hale af ade­­nosin-baser (the poly-A tail, altså A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A -A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A -A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A -A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-………, ialt ca. 250 nukleotider i pattedyrceller). [Før dette nås er der en STOP-codon (termination site)]. – Poly-A halens dannelse [polyadenylation] styres af 3 proteiner, kaldet: PABPN1 (nuclear poly(A)-binding protein number 1), CPSF (cleavage and polyadenylation specificity factor) og enzymet poly(A)-polymerase. – PABPN1-proteinet kræves, for at CPSF-faktoren kan bindes til et polyadenyleringssignal, som har ­sekvensen A-A-U-A-A-A. – Når polyadenyleringssignalet A-A-U-A-A-A er bundet til CPSF-faktoren, stimuleres enzymet poly(A)-­polymerase til at forlænge mRNA-strengen med A-­baser (adenosin-nukleotider). – CPSF-faktoren stimulerer denne poly(A)-forlængelse, indtil poly(A)-længden har nået ca. 250 A-baser. PABPN1 måler længden, og er ansvarlig for at afbryde samspillet mellem CPSF-faktoren og poly(A)-poly­merasen.


HJERNEN:: TRANSLATIONEN:: PROTEIN::

Hvordan dannes poly-A halen på mRNA?

I den anden ende [i 3'-enden] har mRNA en hale af ade­­nosin-baser (the poly-A tail, altså A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A -A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A -A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A -A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-………, ialt ca. 250 nukleotider i pattedyrceller). [Før dette nås er der en STOP-codon (termination site)]. – Poly-A halens dannelse [polyadenylation] styres af 3 proteiner, kaldet: PABPN1 (nuclear poly(A)-binding protein number 1), CPSF (cleavage and polyadenylation specificity factor) og enzymet poly(A)-polymerase. – PABPN1-proteinet kræves, for at CPSF-faktoren kan bindes til et polyadenyleringssignal, som har ­sekvensen A-A-U-A-A-A. – Når polyadenyleringssignalet A-A-U-A-A-A er bundet til CPSF-faktoren, stimuleres enzymet poly(A)-­polymerase til at forlænge mRNA-strengen med A-­baser (adenosin-nukleotider). – CPSF-faktoren stimulerer denne poly(A)-forlængelse, indtil poly(A)-længden har nået ca. 250 A-baser. PABPN1 måler længden, og er ansvarlig for at afbryde samspillet mellem CPSF-faktoren og poly(A)-poly­merasen. – Poly(A)-halen ved 3'-­enden (af næsten alle ­eukaryoters mRNA) har to hoved­funktioner: – Det styrer nedbrydningen af mRNA ved hjælp af enzymet 3'-exonuclease, som udfører en deadenyla­tion. Nedbrydningshastigheden (målt som halve­ringstiden) styres af sekvens-elementer i mRNA'et. Nedbrydnings­hastigheden er derfor forskellig hos forskellige mRNA-strenge, dvs. styret sådan at nogle mRNA har sekvenser, som medfører, at disse mRNA-strenge nedbrydes langsomt, hvorimod andre mRNA har ­sekvenser, som medfører, at de nedbrydes hurtigt.


HJERNEN:: TRANSLATIONEN:: PROTEIN::

Hvordan foregår translationen?

Translation er oversættelsen fra RNA til protein. Aminosyrekæden dannes ud fra koden i mRNA (dvs. messenger-RNA eller meddeler-RNA). Forenden af mRNA har en methyleret hætte (methylated cap) [i 5'-enden (start-­enden); basen guanin tilføjes og påsættes en methylgruppe]. I den anden ende [i 3'-enden] har mRNA en hale af ade­­nosin-baser (the poly-A tail, altså A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A -A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A -A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A -A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-………, ialt ca. 250 nukleotider i pattedyrceller). [Før dette nås er der en STOP-codon (termination site)]. – Poly-A halens dannelse [polyadenylation] styres af 3 proteiner, kaldet: PABPN1 (nuclear poly(A)-binding protein number 1), CPSF (cleavage and polyadenylation specificity factor) og enzymet poly(A)-polymerase. – PABPN1-proteinet kræves, for at CPSF-faktoren kan bindes til et polyadenyleringssignal, som har ­sekvensen A-A-U-A-A-A. – Når polyadenyleringssignalet A-A-U-A-A-A er bundet til CPSF-faktoren, stimuleres enzymet poly(A)-­polymerase til at forlænge mRNA-strengen med A-­baser (adenosin-nukleotider). – CPSF-faktoren stimulerer denne poly(A)-forlængelse, indtil poly(A)-længden har nået ca. 250 A-baser. PABPN1 måler længden, og er ansvarlig for at afbryde samspillet mellem CPSF-faktoren og poly(A)-poly­merasen. – Poly(A)-halen ved 3'-­enden (af næsten alle ­eukaryoters mRNA) har to hoved­funktioner: – Det styrer nedbrydningen af mRNA ved hjælp af enzymet 3'-exonuclease, som udfører en deadenyla­tion. Nedbrydningshastigheden (målt som halve­ringstiden) styres af sekvens-elementer i mRNA'et. Nedbrydnings­hastigheden er derfor forskellig hos forskellige mRNA-strenge, dvs. styret sådan at nogle mRNA har sekvenser, som medfører, at disse mRNA-strenge nedbrydes langsomt, hvorimod andre mRNA har ­sekvenser, som medfører, at de nedbrydes hurtigt. – Fra RNA til protein oversættelsen (translation) inddeles i begyndelsen (initiation), forlængelsen (elongation) og afslutningen (termination). Den anden hovedfunktion af poly(A)halen i mRNA er netop igangsættelsen af [Fra RNA til protein]-translation, hvor det poly(A)-bindende protein samvirker (interagerer) med en startfaktor (initiation factor eIF4G). Hvis der er lange poly(A)-haler gør dette forhold det lettere for cellen at starte [Fra RNA til protein]-transla­tionen. Hvis poly(A)-halerne derimod er korte, hæmmer dette forhold translationen. Disse styrende forhold synes bl.a. at være relevante for nerveceller (bionyt.dk/ref/12596.asp).


HJERNEN:: TRANSLATIONEN:: PROTEIN::

Hvordan startes translationen?

Under [Fra RNA til protein]-translationens begyndelsesfase genkender et tRNA-molekyle (transport-RNA) denne START-codon AUG (med hjælp fra startfaktorer, initiationsfaktorer), og starter derved [Fra RNA til protein]-translationen af mRNA. –


HJERNEN:: TRANSMITTER:: RECEPTOR::

Hvad er neurotransmitter-receptor-teorien?

Neurotransmitter-receptor-teorien (neurotransmitter receptor hypothesis) angår studiet af, hvordan generne for receptorerne aktiveres eller hæmmes. Teorien går ud fra, at mangel på disse signalstoffer kan opregulere receptorernes hyppighed. Ved obduktion af hjernen hos patienter, som har begået selvmord, finder man opregulering af serotonin-2 receptorerne i frontal cortex (pandelappen).


HJERNEN:: TRANSMITTER:: SIGNALSTOFFER::

Hvad er transmitterstoffer?

Signalstoffer, som f.eks. glutamat, kaldes transmitterstoffer, fordi de skal transmittere (overføre) signalet fra en nervecelle til den næste i rækken. Disse transmitterstoffer skal ligge parat til at blive frigivet, og de ligger altså i membranbobler, som kaldes vesikler.


HJERNEN:: TRANSSKRIPTION::

Hvad er transskription?

Søg efter denne video på Internettet: youtube gG7uCskUOrA (bionyt.dk/ref/12626.asp). Videoen viser, at celler har en cellekerne, som indeholder DNA, som ved en proces, der kaldes "transskription", omskrives til RNA [en kort­livet søster til DNA], som derefter ændres (modificeres, processing). Nogle typer af RNA kaldes mRNA, og de forlader cellekernen medbringende et blueprint for syntese af proteiner. Ude i cytoplasmaet bliver dette mRNA aflæst ved en proces, kaldet [Fra RNA til protein]-translation, hvor tRNA-molekyler (transport-RNA) deltager. Hvert tRNA-molekyle medbringer en aminosyre, således at der sammensættes en kæde af aminosyrer. Når processen afsluttes, folder kæden sig sammen til et protein-molekyle. Nogle protein-molekyler har enzym­funktion, og nogle danner receptorer, nogle samler sig til ionkanaler, og nogle har andre funktioner.


HJERNEN:: VIRUS:: FORSVAR:: DOBBELTSTRENGET RNA:: MDA5::

Hvad er MDA5?

Proteinet MDA5 (melanoma differentiation associated gene 5 protein) er sensor/­receptor for dobbeltstrenget RNA. Dette MDA5-protein opdager dobbeltstrenget RNA (dsRNA) i cytoplasmaet, og dette gælder både for dsRNA fra virus, og cellens eget dsRNA. – MDA5-sensoren indgår i en proteinfamilie, som kaldes RLR-familien (RLR = retinoic acid-inducible-gene-1-like receptor). Denne receptor kaldes også ”RIG-I–like receptor”, og er involveret i genkendelsen af virus i det innate (iboende) immunsystem. RLR-receptorerne udgør frontlinje-forsvaret mod virusinfektioner i de fleste væv. [Også en transmembran-receptor, kaldet TLR-3, kan opdage dobbeltstrenget RNA i cytoplasmaet – men kun på en celletype-afhængig måde [idet den er endosom-membran associeret]]. – Cytoplasmatiske RLR-receptorer (såsom RIG-I–like receptor) og den nævnte TLR3-receptor kan (ved at “sense” (føle) dobbeltstrenget-RNA) aktivere: – 1) dels IRF-transskriptionsfaktoren (interferon-regulatory factor) – 2) og dels NFkappaB-transskriptionsfaktoren, som derved forårsager produktion af type I interferon.


HJERNEN:: VIRUS:: FORSVAR:: DOBBELTSTRENGET RNA:: MDA5::

Hvad er RLR-receptorer?

RLR-receptorerne udgør frontlinje-forsvaret mod virusinfektioner i de fleste væv. [Også en transmembran-receptor, kaldet TLR-3, kan opdage dobbeltstrenget RNA i cytoplasmaet – men kun på en celletype-afhængig måde [idet den er endosom-membran associeret]]. – Cytoplasmatiske RLR-receptorer (såsom RIG-I–like receptor) og den nævnte TLR3-receptor kan (ved at “sense” (føle) dobbeltstrenget-RNA) aktivere: – 1) dels IRF-transskriptionsfaktoren (interferon-regulatory factor) – 2) og dels NFkappaB-transskriptionsfaktoren, som derved forårsager produktion af type I interferon. Proteinet MDA5 (melanoma differentiation associated gene 5 protein) er sensor/­receptor for dobbeltstrenget RNA. Dette MDA5-protein opdager dobbeltstrenget RNA (dsRNA) i cytoplasmaet, og dette gælder både for dsRNA fra virus, og cellens eget dsRNA. – MDA5-sensoren indgår i en proteinfamilie, som kaldes RLR-familien (RLR = retinoic acid-inducible-gene-1-like receptor). Denne receptor kaldes også ”RIG-I–like receptor”, og er involveret i genkendelsen af virus i det innate (iboende) immunystem


HJERNEN:: VIRUS:: FORSVAR:: DOBBELTSTRENGET RNA::

Hvordan kan celler stoppe virusformering?

Celler kan stoppe virusformeringen ved hjælp af et kinase-­enzym, som kaldes PKR-enzymet (hvilket bare betyder "proteinkinase­-enzymet for RNA"). Dette PKR-enzym aktiveres af dobbeltstrenget RNA [som altså ofte er fra virus]. – PKR-enzymet medfører phosphorylering af en ­underenhed (sub­unit) af en [Fra RNA til protein]translations-startfaktor, som kaldes eIF-2 (eukaryotic translation initiation factor 2). Phosphorylering af eIF-2 [RNAprotein]translations-startfaktoren medfører, at translationen lukkes ned, så virusformeringen derved stoppes.


HJERNEN:: VIRUS:: FORSVAR:: DOBBELTSTRENGET RNA:: MDA5::

Hvordan udnytter virus at cellen har en methylhætte på RNA?

mRNA har en methyleret hætte (methylated cap) i 5'-enden (start-­enden). Virus koder for [ribose-2′-O-methylerende]-enzymer, som methylerer virus-mRNA's hættestrukturer (methylated cap) til at matche værtens mRNA-hætter, og derved undgå aktivering af MDA5-sensoren, der kun kan genkende dobbeltstrenget RNA uden methylhætte (bionyt.dk/ref/12432.asp). – Når MDA5-sensoren har opdaget dobbeltstrenget RNA i cellevæsken (dvs. uden for cellekernen), signalerer MDA5-sensoren denne opdagelse videre til de ­såkaldte MAVS-proteiner, som dermed igangsætter følgende kædereaktion, som ender med en produktion af interferon: – 1) MDA5-genet aktiverer det på DNA-strengen nedenstrøms liggende MAVS-gen (mitochondrial anti­viral signaling protein). [MAVS kaldes også IPS-1, Cardif og VISA (virus-induced signaling adapter)]. – 2) Ophobede MAVS-proteiner danner prion-lignende aggregater (ophobninger), som ikke kan nedbrydes af proteinnedbrydende protease-enzymer. Disse MAVS-proteiner aktiverer IRF (interferon-regulatory factor) [ved at samle to styk af molekylet, så der sker en IRF3-dimerisering]. – 3) Aktiveret IRF3 og aktiveret NF-kappaB opstarter [DNARNA]transskriptionen for beta-interferon, dvs. ­aflæsningen af genet for dannelse af beta-interferon. – Blandt de proteiner, som aktiveres af interferon, er de måske vigtigste: PKR-enzymet (RNA-dependent protein kinase) og OAS-enzym (oligo adenylate synthetase). – PKR-enzymet bindes til dobbeltstrenget RNA i ­cytoplasmaet og aktiveres derved. Efter at PKR-enzymet således er blevet ak­tiveret af dsRNA, udfører PKR-enzymet en selv-fosforylering (auto­phosphorylation). Derefter phosphorylerer det et protein, som kaldes eIF2 (translation initiation factor). Derved kan eIF2 ikke starte en [Fra RNA til protein]translation, som det normalt ville kunne gøre (det er jo en initiation factor). Det medfører altså hæmning af [Fra RNA til protein]translationen. – OAS-enzymet kan også aktiveres af dobbeltstrenget RNA. Aktiverede OAS-enzymer producerer 2-5-oligo­adenylater, som derefter aktiverer et enzym, som kaldes 2–5A–afhængig RNase L, hvilket fører til nedbrydning af RNA. – Infektion fører i de inficerede celler til øgede koncentrationer af virus-dsRNA (kaldet nonself-dobbeltstrenget RNA, fordi det ikke er værtcellens eget dsRNA), men infektion fører også til forhøjede koncentrationer af cellens eget dobbeltstrengede RNA (self dsRNA) i ­forhold til situationen i ikke-inficerede celler. Derved udløses ­aktivering af dsRNA-sensorer, såsom PKR- og OAS-syntetaser og MDA5-protein(bionyt.dk/ref/12435.asp). – Den store udgave [p150-isoformen] af ADAR1-([fra A til I ]RNA-editeringsændrings)enzymet aktiveres af ­interferon (dvs. er interferon-inducible). Dette ADAR1-enzym findes både i cellekernen og i cytoplasmaet. – I cellens cytoplasma (dvs. uden for cellekernen) mangler både den lille p110-isoform af ADAR1-([fra A til I ]RNA-editerings­ændrings)­enzymet og ADAR2-([fra A til I ]RNA-editerings­ændrings)enzymet. Disse to ­enzymer er nemlig begge cellekerne-proteiner. – Både det lille ADAR1-­enzym og ADAR2-enzymet produceres i celler, selv når interferon mangler. ­Disse proteiner dannes nemlig hele tiden (constitutively ­expressed). – Ved tilstedeværelse af det store ADAR1-([fra A til I ]RNA-editeringsændrings)enzym (ADAR1-p150) fører ­A-til-I RNA-editeringsændringerne til inaktivering af cellens eget dobbeltstrengede RNA og nedbremsning af det (af dobbeltstrenget RNA) udløste ”innate” (iboende) immun­respons, indtil koncentrationen af dobbeltstrenget RNA er under en vis grænseværdi (threshold).


HJERNEN:: VIRUS:: FORSVAR:: DOBBELTSTRENGET RNA::

Kan ADAR-enzymet binde til dobbeltstrenget RNA?

Et andet enzym, som kan binde til dobbeltstrenget RNA (dsRNA), er ADAR1-([fra A til I ]RNA-editeringsændrings)­enzymet. Dette ADAR1-enzym indeholder 3 kopier af et motiv, som binder til dobbeltstrenget RNA. (I øvrigt indeholder PKR-enzym det samme motiv i dets proteinstruktur). – ADAR1-([fra A til I ]RNA-editeringsændrings)enzymet virker på en helt anden måde end PKR-enzymet:


HJERNEN:: VIRUS:: FORSVAR:: DOBBELTSTRENGET RNA::

Kan celler bruge dobbeltstrenget RNA til at opdage virus?

Cellen laver selv dobbeltstrenget RNA, men hvis der i cellens cytoplasma pludselig optræder dobbeltstrenget RNA i særlig stor koncentration, kan det være tegn på en virusinfektion, som cellen så skal forsøge at ­bekæmpe. Man antager, at celler kan bekæmpe ­virus ved at opdage dobbeltstrenget virus-RNA og ved ­derefter at aktivere et forsvar, som forhindrer eller nedsætter virkningen af virusangrebet.


HJERNEN:: VIRUS:: FORSVAR:: FALSK ALARM::

Hvordan forhindres falsk-alarm-virusforsvar?

ADAR1-([fra A til I ]RNA-edi­teringsændrings)enzymer ændrer på dobbeltstrenget RNA i cellen. Derved forhindres uønsket aktivering af anti­virus-sensorer, som ­ellers ville blive aktiveret af det dobbeltstrengede RNA – selv uden virusinfektion. – En mutation, som medfører fejl i ADAR1-([fra A til I ]RNA-editeringsændrings)enzymet, bevirker at ­enzymet ikke ved [fra A til I ]RNA-editering kan forhindre uønsket aktivering af antivirus-sensorer. Det resulterer derfor i ­uønsket dannelse af interferon – selv om der ikke er et virus til stede. Dette sker ved en medfødt hjernesygdom, som kaldes Aicardi Goutières syndrom.


HJERNEN:: VIRUS:: FORSVAR:: INTERFERON::

Hvilke interferon-aktiverede gener kan aktiveres af dobbeltstrenget RNA?

PKR-proteinkinase samt nogle få andre interferon-aktiverede gener, vides at kunne aktiveres af dobbeltstrenget RNA [det er bl.a. antivirale Mx-proteiner (virusnedbrydende GTPase enzymer) og major histocompatibility complex proteiner og OAS (2,5-oligoadenylat-syntetase)].


HJERNEN:: VIRUS:: FORSVAR:: INTERFERON:: RNA-EDITERING:: ADAR1::

Hvordan påvirkes hepatitis C virus af interferon?

Hepatitis-C virus medfører en oftest kronisk leversygdom. Det rammer 170 millioner mennesker i verden (­heraf næsten 3 millioner i USA alene). – Nogle hepatitis-C virustyper er følsomme for alfa-­interferon, hvilket medfører et hurtigt tab af ­virus-RNA via hæmning af [virusFra RNA til protein]translationen – dels på grund af det (af dobbeltstrenget RNA) ­aktiverede PKR-proteinkinase-enzym, dels på grund af [fra A til I ]RNA-editeringsændringer, der foretages af ADAR1-enzym, som virker på dobbeltstrenget RNA.


HJERNEN:: VIRUS:: FORSVAR:: INTERFERONER::

Virker interferoner mod virusinfektion?

Interferoner er vigtige signalstoffer i cellen, og ­nogle interferoner virker mod virus. Over 200 gener kan ­aktiveres af ­interferon-signalstoffer. Men kun nogle få af disse gener har en antivirus-rolle (bionyt½.dk/ref/12429.asp).


HJERNEN:: VIRUS:: FORSVAR:: PKR::

Hvad kan aktivere PKR-kinaseenzymet?

PKR-kinaseenzymet kan både aktiveres af interferon og af dobbeltstrenget-RNA.


HJERNEN:: VIRUS:: FORSVAR:: RNA-EDITERING::

Hvordan bliver det medfødte (innate) immunforsvar hæmmet af ADAR1-([fra A til I ]RNA-editeringsændrings)­enzymer?

Det iboende (innate) immunforsvar benytter sig af, at dobbeltstrenget RNA (dsRNA) aktiverer interferon-signalstoffet. – ADAR1-([fra A til I ]RNA-editeringsændrings)­enzymer hæmmer det medfødte (innate) immunrespons af den type, som aktiveres af dobbeltstrenget RNA. Hæmningen skyldes, at en A-til-I ændring af dobbeltstrenget RNA gør RNA’et mindre stabilt, fordi I:U baseparringen er mindre stabil end A:U baseparringen. – – Når man får bedre kendskab til cellers vigtige ­modificerede nukleinsyrer, som ændrer det medfødte (innate) immun-respons, vil man måske kunne finde behandlingsmetoder mod autoimmune sygdomme og mod neurodegenerative hjernesygdomme (bionyt.dk/ref/12432.asp).


HJERNEN:: VIRUS:: FORSVAR:: RNA-EDITERING::

Hvordan kan A-til-I RNA-editering virke mod virusangreb?

I disse tilfælde anser man det for sandsynligt, at interferon-induceret ADAR1-p150 (det store enzym) virker mod virusinfektioner ved at enzymet hæmmer formeringen (replikationen) af RNA, f.eks. RNA fra hepatitis-C virus. – Alfa-interferon tillader celler at blive iboende parate (innate primed) til forsvar mod et eventuelt snart kommende virusangreb. Virkningen af alfa-interferon på virus er et resultat af både aktivering af PKR og det store ADAR1-([fra A til I ]RNA-editeringsændrings)enzym bionyt.dk/ref/12429.asp). Alfa-interferon giver dog også en forebyggelse mod virusangreb ved, at cellerne på forhånd igangsætter transskriptioner (dvs. DNARNA omskrivninger) af en lang række gener, hvoraf nogle ­typisk netop bliver sat i gang ­under en virusinfektion. –


HJERNEN:: VIRUS:: FORSVAR:: RNA-EDITERING::

Kan A-til-I RNA-editering virke mod virusangreb?

ADAR1-([fra A til I ]RNA-editeringsændrings)enzymer menes at virke mod virusangreb – i hvert fald over for nogle virus. Dette er f.eks. sandsynligt for LCMV (lymphocytic chorio-meningitis virus), polyomavirus og hepatitis-C virus. – Men ellers mangler man klare tegn på, at de fore­slåede antivirusvirkninger af ADAR-([fra A til I ]RNA-editerings­ændrings)enzymet rent faktisk begrænser virusangreb.


HJERNEN:: VIRUS:: HEPATITIS-C:: BEHANDLING::

Hvordan kan hepatitis C behandles?

Hepatitis-C kan med 50% succes behandles med alfa-interferon og ribavirin i kombination. Kombinationen er vigtig, for man opnår mindre end 20% ­succes ved behandling med alfa-interferon alene. ­Ribavirin virker ved, at dette kunstige stof ligner guanosin (der er en naturlig bestanddel af RNA og DNA). – Imidlertid er hepatitis-C virusset ofte resistent mod alfa-inter­feron, og virusset koder for et protease-­enzym, som spalter det antivirale MAVS-protein (mito­chondrial antiviral signaling protein) (bionyt.dk/ref/12432.asp).


HJERNEN:: VIRUS:: RNA-EDITERING:: UDNYTTELSE::

Kan mæslingevirus udnytte at cellen har et ADAR1-[fra A til I ]RNA-edite­rings­­enzym?

– Det er paradoksalt, at ADAR1-[fra A til I ]RNA-edite­rings­­enzymet (ADAR1-p150) på den ene side igangsættes af ­interferon (som er et cytokin med antivirus-virkning), men at ADAR1-enzymet på den anden side hjælper meget forskellige virus, såsom: – •.Mæslingevirus og vesikulær stomatitis-virus på ­husdyr (begge er virusformer med et genom, som er negativ-sense, ­enkeltstrenget, liniært RNA). – •.HIV-virus (et positiv-sense, enkeltstrenget, liniært RNA-retrovirus, der laver omvendt transskription). – •.Hepatitis-delta virus (et enkeltstrenget, cirkulært RNA-virus). – Ligeledes har man fra hjerner af SSPE-patienter (se ovenfor) påvist hyppig A-til-I hypermutation i mæslingevirus-arveanlæggene. Men formodentlig er dette et særtræk, og man tænker, at mæslingevirusset normalt har metoder til at undgå at skade dets genom med [fra A til I ]RNA-edite­rings­ændringer. Mæslingevirus synes ligefrem at bruge ADAR1-([fra A til I ]RNA-edite­rings­ændrings)­enzymet som en replikationsfaktor (bionyt.dk/ref/12615.asp).


HJERNEN:: VIRUS:: RNA-EDITERING:: UDNYTTELSE::

Kan virus udnytte at cellen har et ADAR1-[fra A til I ]RNA-edite­rings­­enzym?

– Det er paradoksalt, at ADAR1-[fra A til I ]RNA-edite­rings­­enzymet (ADAR1-p150) på den ene side igangsættes af ­interferon (som er et cytokin med antivirus-virkning), men at ADAR1-enzymet på den anden side hjælper meget forskellige virus, såsom: – •.Mæslingevirus og vesikulær stomatitis-virus på ­husdyr (begge er virusformer med et genom, som er negativ-sense, ­enkeltstrenget, liniært RNA). – •.HIV-virus (et positiv-sense, enkeltstrenget, liniært RNA-retrovirus, der laver omvendt transskription). – •.Hepatitis-delta virus (et enkeltstrenget, cirkulært RNA-virus). – Ligeledes har man fra hjerner af SSPE-patienter (se ovenfor) påvist hyppig A-til-I hypermutation i mæslingevirus-arveanlæggene. Men formodentlig er dette et særtræk, og man tænker, at mæslingevirusset normalt har metoder til at undgå at skade dets genom med [fra A til I ]RNA-edite­rings­ændringer. Mæslingevirus synes ligefrem at bruge ADAR1-([fra A til I ]RNA-edite­rings­ændrings)­enzymet som en replikationsfaktor (bionyt.dk/ref/12615.asp).


HJERNEN:: VIRUS:: RNA-EDITERING::

Hvordan er hepatitis Delta virus afhængig af cellens ADAR-([fra A til I ]RNA-editerings­ændrings)­enzymer?

: HDV-virus udnytter RNA-editeringssystemet. Hepatitis-D virus benytter helt afslørende åbenlyst tydeligt ADAR1-[fra A til I ]RNA-editeringsændring til at fremme dets virus­formering (bionyt.dk/ref/12429.asp). Hepatitis-delta virus (HDV) forekommer altid sammen med hepatitis-B virus (HBV), idet delta-virusset er et ­såkaldt “satellit-virus”, som er afhængig af hepatitis-B virussets gener for at få pakket sit genomiske RNA ind i en viruspartikel. Hepatitis-delta virus øger derfor ­sygeligheden af en hepatitis B ­virus-infektion. – Hepatitis-delta virus (HDV) har som sit genom et cirkulært, enkeltstrenget RNA. Den cirkulære RNA-streng i hepatitis-delta virusset kan danne adskillige dobbeltstrengede RNA-områder på ca. 15 basepar hver, med buler, loops og fejlparringer imellem områderne af dobbeltstrenget RNA. – Hepatitis-delta virusset laver kun ét protein, nemlig det såkaldte “hepatitis-delta-virus-antigen" (HDAg), men dette protein dannes i en stor og en lille udgave, og de to proteinstørrelser har forskellige roller i virussets formering og opbygning (se figuren af virusset) (bionyt.dk/ref/12431.asp). – Hepatitis-delta virus ændrer stopkoden i sin RNA-streng ved hjælp af værtscellens ADAR-enzym. Der er tre typer STOP-codon i den genetiske kode, der signalerer afslutning på aminosyrekæden (protein-strengen) under [Fra RNA til protein]translationen. I 1989 blev det påvist, at op til 41% af hepatitis-delta-virussets genom blev specifikt muteret med en A-til-G baseændring i dets “amber"-STOP-codon UAG, hvorved UAG blev ændret til UGG. [UAG-stopkodens kælenavn er amber]. – Denne [UAG]STOP-codon bliver derved ændret til en codon, som i stedet for at afbryde polypeptid-syntesen efter at have sammenkædet 195 aminosyre­enheder fortsætter polypeptidkæde-forlængelsen, så den nu opnår en længde på 214 aminosyreenheder. Det [195-aminosyrer]korte og det [214-aminosyrer]lange protein kaldes henholdsvis delta-antigen S og delta-antigen L (dvs. S=small og L=large), eller betegnes S-HDAg og L-HDAg eller HDAg-S og HDAg-L (bionyt.dk/ref/12430.asp). – ADAR1-([fra A til I ]RNA-editeringsændrings)enzymer kræves altså for optimal replikation af hepatitis-delta virus, som ikke uden dette enzym fra værtscellen ville kunne lave det lange protein, altså L-HDAg proteinet. – Processen er sådan: Hepatitis-delta virus genomet er en lukket, enkeltstrenget RNA-cirkel på ca. 1700 ­baser. Det formeres (repliceres) via et RNA-­antigenom. Først dannes det lille protein S-HDAg (S=small). Derefter dannes det store protein L-HDAg (L=large). Det sker ved hjælp af en specifik deaminering (deamination) af adenosin på position 1012 i anti-genomet. – Denne [fra A til I ]RNA-editeringsændrede adenosin-base ­lig­ger i stopkoden UAG (med kælenavnet "amber"). Så længe denne STOP-codon er intakt, stopper syntesen ved dette sted, altså inden cellens proteinsyntese­maskineri kan danne det store protein L-HDAg, og i så fald vil kun det lille protein, altså S-HDAg, blive dannet. – RNA-editeringsændringen af mRNA er en A-til-I ændring, hvor I-basen opfattes som en G-base, således at stopkoden UAG nu ikke findes mere, men er blevet til UGG (dvs. koden for tryptofan [med amino­syrebetegnelsen "W"]). Dette udvider altså læserammen, så der nu laves det store protein L-HDAg. Man kalder derfor [fra A til I ]RNA-editeringsændringsstedet på position 1012 for “the amber/W site” (bionyt.dk/ref/12431.asp). – [Fra A til I ]RNA-editeringsændringen af hepatitis-delta virus foretages af enzymet ADAR1-p150, det store ADAR1-([fra A til I ]RNA-editeringsændrings)enzym, der kræves aktiveret af alfa-interferon, men virussets dobbeltstrengede RNA (dsRNA) aktiverer altså selv dannelsen af interferon og dermed ADAR1-enzymet. – [Fra A til I ]RNA-editeringsændringen kan vises i cellekerner i leverceller (HuH-7 hepatoma cells). – Den sekundære struktur af HDV-RNA bestemmer hyppigheden af [fra A til I ]RNA-editeringsændringen. Man har studeret dette ved at forhindre [fra A til I ]RNA-editeringsændringen (knockdown of ADAR1-gene) eller ved at fremme [fra A til I ]RNA-editeringsændringen (overexpression of ADAR1-gene) for at finde ud af, om [fra A til I ]RNA-editeringsændringen er nødvendig for, at virusset kan lave RNA-replikation (dvs. formere virussets RNA-molekyler): Ved hjælp af siRNA (short interfering RNA) kunne man opnå [knockdown]inaktivering af produktionen af ADAR1-([fra A til I ]RNA-editeringsændrings)­enzymet (knockdown of ADAR1-expression). Det nedsatte hepatitis-delta virussets [fra A til I ]amber/W-RNA-edite­ringsændringer og nedsatte dermed dannelsen af det ­store protein L-HDAg, hvilket nedsatte formeringen af virusset. Dette viser, at virusset har brug for værtscellens ADAR1-[fra A til I ]RNA-editering. – Når ADAR1- eller ADAR2-[fra A til I ]RNA-editerings­enzymet blev gjort overaktivt (overexpressed), så man høj hyppighed af [fra A til I ]RNA-editeringsændringer. Det medførte stor produktion af det store hepatitis-delta virus-antigenprotein (the amber/W-site hyperediting induced excessive production of L-HDAg). Men samtidig skete der så også [fra A til I ]RNA-editerings­ændringer andre steder (and extensive non-amber/W site editing), hvilket medførte produktion af (dominant *negative) delta-antigen ­varianter. [*De var negative, fordi de mange editerings­ændringer var skadeligt for virusset]. – Interferon-påvirkning af lever­cellerne aktiverede produktionen af ADAR1-p150 [det store ADAR1-[fra A til I ]RNA-editeringsenzym], som var i stand til at lave [fra A til I ]RNA-ændringer af amber/W-stedet, hvilket yderligere forøgede dannelsen af det store hepatitis-delta antigen L-HDAg. Disse ændringer var imidlertid skadelige for formeringen af virus-RNA'et, hvilket tyder på, at ADAR1-([fra A til I ]RNA-editeringsændrings)­enzymer faktisk spiller en afgørende rolle for optimal hepatitis-delta virus produktion via [fra A til I ]RNA-editeringsændringer i optimalt omfang (bionyt.dk/ref/12431.asp).


HJERNEN:: VIRUS:: RNA-EDITERING::

Kan nogle virus udnytte at cellen har ADAR-([fra A til I ]RNA-editerings­ændrings)­enzymer?

Nogle virus kan tilmed til egen fordel udnytte de sekvens­ændringer, som ADAR-([fra A til I ]RNA-editerings­ændrings)­enzymerne kan udføre. Man har hos ­adskillige typer af virus-RNA ­observeret [fra A til I ]RNA-editerings­ændringer med samme karakteri­stika ved ses ved ADAR-enzymernes [fra A til I ]RNA-editeringsændringer. Sekvensændringer af ADAR-typen er f.eks. set i HHV8 (human herpesvirus 8), mammalian parainfluenza virus 3, avian-leukosis-virus og avian-Rous-associated virus type 1. Det er sandsynligt, at ADAR-enzymet ved at udføre [fra A til I ]RNA-editeringsændringer endog har positiv indflydelse på replikationen af disse virus (bionyt.dk/ref/12431.asp). – Det ser ud til, at det 150-kiloDalton store ADAR1-([fra A til I ]RNA-editeringsændrings)enzym, dvs. den interferon-igangsatte "p150-udgave" af ADAR1-­enzymet, øger replikationen (formeringen) af mange RNA-virus, bl.a. mæslingevirus, influenza-virus, HIV-1 (human immunodeficiency virus type 1), hepatitis-delta virus, human respiratory syncytial virus, Epstein-Barr virus (EBV), Rift Valley fever virus, Drosophila sigma virus og VSV (vesicular stomatitis virus), som alle direkte øges af ADAR1-enzymets frembringelse af [fra A til I ]RNA-editeringsændringer og hæmning af PKR-proteinkinasen, der ellers aktiveres af dobbeltstrenget RNA (bionyt.dk/ref/12431.asp).


HJERNEN:: VIRUS::

Hvad er virus?

Virus er mere eller mindre indpakkede gener, som ikke kan formere sig uden hjælp fra celler. Nogle virus bruger DNA som genomisk materiale, og de kaldes så DNA-virus. Andre virus er RNA-virus, idet de bruger RNA som deres genomiske materiale. Men begge typer af virus danner dobbeltstrenget RNA undervejs i deres formering i cellen.


HJERNEN:: VIRUS::

Kan virus overvinde cellens forsvarsmekanismer?

Man skulle umiddelbart tro, at PKR-enzymet og ADAR1-([fra A til I ]RNA-editeringsændrings)enzymet kan holde vores krop fri for virus. Men de fleste virus, som angriber mennesker, har sikkert strategier til at undgå forsvaret (forsvarsvirkningerne, som skyldes alfa-interferon) (bionyt.dk/ref/12429.asp).


KORT NYT:: ADOPTION:: DYR:: DELFIN:: HVALUNGE::

Kender man til at en delfin har adopteret en hvalunge?

Efter sigende er det ikke før set, at en vild delfin adopterer en unge af en anden art. I Stillehavet har en øresvine-moder foruden sin egen unge også haft følgeskab af en elektradelfin-unge, en han, som fik lov at die. En forskergruppe har observeret dem i 3 år. Moderens egen unge, en hun, forsvandt, og døde måske i konkurrencen om modermælken (bionyt.dk/ref/12661.asp).


KORT NYT:: ALKALOIDER:: PLANTER:: DESIGNES::

Kan alkaloider designes i gensplejsede planter?

Et rod­udtræk indeholdende alkaloidet "matrine" fra planten ­Sophora flavescens har talrige biologiske virkninger {såsom nedsat glucose-intolerance, hæmning af kræft (brystkræft, melanom- og tyktarmskræft), frigørelse af inflammatoriske cytokin-signalstoffer såsom interleukin-1 og -6, hæmning af leversygdom fremkaldt af lipopolysaccharid[fedt/kulhydrat-molekyle] og celleforandringer i miltvæv [splenocytter] fremkaldt af lipopolysaccharider, hæmning af leverbetændelses-­virus hepatitis-B, morfin-lignende virkning, ionkanal-påvirkende [positiv-ionotropisk] virkning, fedtophobning [steatosis] i leveren mv.}. Dette "matrine" og andre alkaloider i planter er dannet ud fra amino­syren lysin. Man vil gerne finde ud af, hvordan systemet af lysin-afledte alkaloider er blevet udviklet hos planter. – I 2016 opdagede man en "mikro-mutation" i et gammelt enzym (ornithine decarboxylase, der er nødvendig ved syntesen af polyamin, som behøves ved celle­deling). Mutationsændringen gav enzymet en dobbeltfunktion-evne (lysin/ornithine decarboxylase), så det også kunne decarboxylere lysin, hvorfra der kunne dannes disse alkaloider. Dette kunne forskerne bevise ved at indføre enzymet i en plante, som ikke kan danne disse alkaloider, idet planten efterfølgende blev i stand til at danne lysin-afledte alkaloider! Studiet åbner mulighed for at lave nye alkaloider, måske med nye medicinske virkninger (bionyt.dk/ref/12666.asp).


KORT NYT:: ALKOHOL:: BAKTERIER I TARMEN::

Kan tarmbakterier danne så meget alkohol at personen får fedtlever uden at drikke alkohol?

Nogle mennesker udvikler fedtlever, som om de drikker meget alkohol, men uden at de drikker. Man har nu påvist, at bestemte bakterier danner nok alkohol i disse personers tarm til at forklare dette. Det er overraskende at bakterien kan producere så meget alkohol (bionyt.dk/ref/12647.asp). –


KORT NYT:: ALS:: BIOMARKØR::

Kender man en biomarkør for sygdommen ALS?

Sygdommen, som også kaldes amyotrophic lateral sclerosis, er fremadskridende lammelser indtil døden indtræder på grund af, at nerverne til lungerne holder op med at sende signaler for at opretholde åndedrættet. Sygdommen har et “focal onset,” idet den kan starte i en arm eller i et ben, og derfra spredes i kroppen efterhånden som motoriske nerveceller i rygmarven eller hjernen dør. Forskere kunne påvise at hjælpecellerne til nervecellerne hos ALS-patienterne var anderledes end normalt. Dette åbner mulighed for at finde biomarkører for tidlige stadier af ALS-sygdommen (bionyt.dk/ref/12682.asp).


KORT NYT:: ANOREKSI:: STOFSKIFTE::

Kan der være en sammenhæng mellem anoreksi og personens genetisk bestemte stofskifte?

Man har fundet 8 kromosom-områder, som kan være associeret med at være følsom for spiseforstyrrelser. Nogle af disse genetiske områder har med stofskiftet at gøre. Dette tyder på, at spiseforstyrrelse ikke kun har noget med psykologi at gøre. Anorexia nervosa rammer 1 – 4% af kvinder og 0,3% af mænd. Ifølge tvilling-studier kan 50-60% afhænge af arvelige forhold og 40-50% skyldes miljøforhold mv. Efter at personen er blevet behandlet, og er kommet op på normalvægt, ser man efterfølgende at kropsvægten snart falder igen. Det er det modsatte af fedme, hvor folk tager på igen efter en slankekur.


KORT NYT:: ANTIBIOTIKA-RESISTENS:: HYPPIGHED::

Hvor hyppig er antibiotika-resistente bakterier i en storby som London?

Det viser sig, at næsten halvdelen af bakterierne, som findes på håndtag og andre af mange mennesker ofte berørte overflader i supermarkeder, togstationer og hospitaler i London, er resistente mod mindst to typer antibiotika (bionyt.dk/ref/12653.asp). –


KORT NYT:: ATOM-UBÅD:: RADIOAKTIVITET::

Er der radioaktiv forurening fra den russiske atom-ubåd K-278 ud for Norges kyst?

I 1989 sank K-278 Komsomolets med 42 mand, 418 km ud for Norges kyst. Vand nær vraget er i dag 800.000 mere radioaktivt end havvand, men udgør på trods heraf ingen risiko for norsk fiskeri (bionyt.dk/ref/12687.asp).


KORT NYT:: BABYMAD:: SUKKER::

Er babymad for sukkerholdig?

Kommerciel babymad indeholder for meget sukker. WHO i Europa ønsker indførsel af forbud mod tilførsel af sukker til mad for babyer under 1½ år, da det kan gå ud over udviklingen af deres første tænder, og fordi man risikerer, at småbørn udvikler trang til sukkerholdig mad, hvilket kan medføre overvægt og relaterede sygdomme senere i livet (bionyt.dk/ref/12678.asp).


KORT NYT:: BESLUTNINGER VED VALG:: SMÅBØRN::

Hvordan vælger småbørn mellem flere valgmuligheder?

Hvis man giver småbørn under 3 år en valgmulighed, altså nævner to mulige valg, "vil du have A eller B", så har de tendens til at vælge det sidste, de hører (hvilket kaldes recency bias). Dette er også tilfældet, selv om det faktisk ikke er det, de ønsker. – Omvendt for voksne, som ofte er tilbøjelig til at vælge det førstnævnte (hvilket kaldes primacy bias). Man antager, at småbørn har svært ved at fastholde to valgmuligheder, de kun hører (og ikke ser) i hovedet, og derfor vælger at svare med et ekko af det sidste, de hører (bionyt.dk/ref/12675.asp).


KORT NYT:: BORRELIA:: VACCINE::

Kan man vaccinere mod borrelia?

Borreliose-smitten kan overføres til mennesker og hunde, når skovflåt suger blod, og overfører Borrelia-bakterien. Der findes flere borreliose-vacciner til hunde. En tilsvarende vaccine til mennesker vurderes at kunne komme på markedet om fem år, i 2024. – I øjeblikket sker der udvikling af to forebyggende behandlingsmetoder. Den ene er udviklet af University of Massachusetts Medical School. Det er indsprøjtning af blot ét bestemt beskyttende antistof, kaldt Lyme PrEP (Lyme pre-exposure prophylaxis). – Den anden metode kommer fra en fransk lægemiddelproducent, Valneva. Firmaets Borrelia-vaccine, der kaldes VLA15, er ifølge de hidtidige test uden bivirkninger og er mellem 71,4% og 96,4% effektiv. Vaccinen virker mod seks serotyper af OspA, der er overfladeproteinet på Borrelia-bakterien. Vaccinen har relevans i Europa, Amerika og måske globalt (bionyt.dk/ref/12672.asp). Den forventes at kunne bruges til voksne og børn ned til 2 år. En booster-vaccination skal gives efter 13 måneder. – Firmaet har investeret $350 millioner dollar i udvikling og testning af vaccinen. I juli 2017 gav den amerikanske sundhedsmyndighed FDA tilladelse til hurtig behandling af vaccineansøgningen (Fast Track designation) (bionyt.dk/ref/12670.asp). – Det er dog ikke første gang, man har lavet en vaccine mod borreliose. I 1998 godkendte FDA en vaccine, kaldet LYMErix (bionyt.dk/ref/12671.asp). Den var produceret af SmithKline Beecham (senere GlaxoSmithKline). [En tilsvarende vaccine, ImuLyme, blev på samme tidspunkt opgivet trods lovende forsøg. Den var fremstillet af Pasteur Mérieux Connaught (senere Sanofi (SNY) Pasteur)]. – LYMErix-vaccinen, som FDA godkendte i 1998, indeholdt den mest almindelige form for Borrelia-bakteriens overflade-protein A, OspA. Dette overfladeprotein varierer dog meget, og hver femte vaccinerede person var ubeskyttet trods vaccinationen. Desuden var LYMErix-vaccinen ikke testet på børn, som er de mest udsatte for få borreliose; og den var kun godkendt til børn over 14 år. Desuden ville den formentlig kun virke på en nordamerikansk Borrelia-type. Vaccinen krævede 3 ganges vaccination allerede i løbet af det første år, og da holdbarheden af beskyttelsen var ukendt, krævede det årlige boostere for bedst mulig beskyttelse. I 2002 trak producenten vaccinen tilbage fra markedet på grund af for ringe salg. Det lave salg skyldtes negativ omtale i medierne, samtidig med at fordelene ved vaccinen ikke blev fremhævet i medierne, men hvor kun den mulige risiko blev understreget. (Mennesker med en særlig vævstype [genotypen human leukocyte associated antigen type DR4+m også kaldet HLA-DRB1*0401) havde muligvis en øget risiko for autoimmun reaktion med gigtsymptomer. Men det ville være for dyrt at teste folk for, om de havde denne genotype, før de blev vaccineret. Myndighederne konkluderede, at fordelene generelt set oversteg risikoen. – Imidlertid var der på netop dette tidspunkt (1998-99) en negativ medieomtale af en anden vaccine, der var rettet mod rotavirus. Rotavirus giver diarré hos mange, men det kan behandles. Derfor er en vaccine ikke strengt nødvendig. I dette tilfælde oversteg ulemperne fordelene, da man fandt ud af, at 1-2 pr. 10.000 personer, som fik RotaShield-vaccinen, udviklede en potentielt livsfarlig tarmblokering (intussusception). Derfor stoppede man i oktober 1999 brugen af denne vaccine mod rotavirus-diarré, Dette stop kom blot 14 måneder efter rotavirus-vaccinens indførsel, og var med til at gøre folk meget negativt indstillet over for vaccinationer. – Af disse forskellige grunde kollapsede salget af Borrelia-vaccinen blot 3 år efter vaccinens indførsel på markedet. I juli 2000 var der blevet givet 1,4 millioner vaccinationer, men i 2002 forventede firmaet kun at sælge 10.000 vaccinedoser. Firmaet stoppede derfor salget i feb. 2002, selv om det stadig var godkendt af FDA (bionyt.dk/ref/12673.asp). – [Når det drejer sig om mæslingevaccinen er fordelene utrolig meget større end ulemperne. Kritikken er i dette tilfælde konspiratorisk og uden hold i videnskabelige fakta. Den stadigt vedvarende, men grundløse anklage mod mæslingevaccinen, startede med en uærlig (og for at tjene penge) konstrueret rapport, der uheldigvis blev publiceret i 1998 i The Lancet. Artiklen sammenkædede mæslingevaccinen med autisme. Det blev påvist at artiklen var helt utroværdig, og tidsskriftet Lancet trak artiklen tilbage, men forfatteren, der i øvrigt er læge, fortsatte i USA med at lave kampagne mod mæslingevaccinen på trods af videnskabelige fakta, som dokumenterer, at mæslingevaccinen ikke giver autisme (og endda synes at hæmme andre infektioner ud over mæslinger, kighoste og røde hunde, som den er rettet imod)]. – I april 2013 udsendte Baxter International (BAX) ­lovende data om en borrelia-vaccine, men solgte opfindelsen og vaccinen blev senere opgivet. – Der er udviklet adskillige borrelia-vacciner til hunde, og millioner af hunde er blevet vaccineret mod borrelia. De første Borrelia-vacciner til hunde kom på markedet i begyndelsen af 1990'erne. – Antallet af mennesker, som bliver smittet med Borrelia, er i dag langt højere end for 20 år siden. I 1998 blev der registreret 16.802 tilfælde i USA, medens der nu registreres ca. 30.000 årligt, og det reelle tal vurderes at være 300.000 og har været jævnt stigende over de sidste 25 år. – I Europa syvdobledes antallet af registrerede borreliose-tilfælde på 20 år fra 1990 til 2010. – Borreliose blev opdaget i 1977 i USA, i byen Old Lyme (Connecticut), og kaldes i USA Lyme-disease. I dag kendes sygdommen fra 44 amerikanske stater. Et studie fra 2016 påviste, at skovflåten, som overfører sygdommen, i dag findes i 44% flere distrikter (counties) end i 1996, især med spredning i østlige stater. Samtidig er de økonomiske omkostninger ved at diagnosticere og behandle sygdommen eksploderet. Et studie fra 2015 konkluderede, at borreliose kostede USA's sundhedssystem 1,3 milliarder dollar årligt. Imidlertid er befolkningens skepsis overfor vacciner i dag endnu mindre end den var i 1998. – Begge de aktuelle præparater, VLA15 og Lyme PrEP, er rettet mod det samme protein på Borrelia-bakterien, som LYMErix fra 1998 var, nemlig overfladeproteinet OspA (outer surface protein A). VLA15 anvender en lidt ændret vaccinationsmetode ("a slightly modified vaccine approach") og Lyme PrEP indgiver et enkelt (single) antistof. Det er ret sikkert, at aktivister vil være modstandere af en vaccine, der er rettet mod OspA-proteinet, fordi der tidligere var så meget debat om, hvorvidt dette kunne medføre bivirkninger hos nogle mennesker. Mistroen er stor, og det er den manglende viden om borreliose også. På den anden side så medfører den nuværende behandling af infektionen brug af store doser antibiotika, hvilket heller ikke er ønskeligt. Derfor kan det være svært at afgøre, om folk vil tage imod et i øvrigt frivilligt tilbud om vaccination mod borreliose. Aktivisterne i USA på borreliose-området kaldes "The Lyme community", og de er ikke vaccine-modstandere, altså ikke anti-vaxxers (se bionyt.dk/ref/12674.asp), men ønsker åben information fra vaccineproducenten om bivirkninger og ønsker den rigtige vaccine med hensyn til effekt og bivirkninger. – I USA udsendte en Tick-Borne Disease Working Group en rapport i 2018, og man har planer om at igangsætte mere forskning om flåt-bårne sygdomme.


KORT NYT:: BRUSK:: STAMCELLER:: MAGNETISK::

Kan brusk repareres med magnetiske stamceller?

Stamceller, der er blevet udstyret med nanopartikler af super­paramagnetisk jernoxid (SPIO), kan ved hjælp af et ydre magnetisk felt styres hen mod et udvalgt mål, hvor stamcellen kan bruges til terapeutisk formål. Forskere har udstyret stamceller med denne egenskab for at reparere beskadiget brusk (bionyt.dk/ref/12679.asp).


KORT NYT:: DEPRESSION:: BEHANDLING:: KETAMIN:: ESKETAMIN::

Kan ketamin-lignende midler bruges mod depression?

Esketamine er et ketamin-lignende lægemiddel, som forventes at blive godkendt i Storbritannien. Det kan bruges til at behandle alvorlig depression og indgives med en næsespray. Det vil være en af de første hurtigt-virkende lægemidler mod depression. – Konventionelle antidepressive midler tager uger eller måneder om at virke. Ketamin kan på nogle patienter have en virkning i løbet af timer. Ketamin kan tænkes at virke på mange af de patienter, som de kendte antidepressive midler ikke virker på. Man har ikke haft et rigtig nyt lægemiddel mod depression i 50 – 60 år. Dette er en helt ny type behandling med en anderledes farmakologi. Det virker på en anderledes måde. – Nogle eksperter mener, at midlet, hvis det tages over længere perioder, kan have bivirkninger. Johnson & Johnson sælger produktet i USA under handelsnavnet Spravato. I Storbritannien vurderer man, at der er 2,7 millioner mennesker, som lider af kronisk depression og som ikke kan behandles med de kendte midler, såsom SSRI (selective serotonin reuptake inhibitors), som forhindrer hjernens opsugning af det naturlige serotonin-signalstof, før det har haft tid nok til at virke. SSRI-midlerne virker typisk først efter 6-8 uger. – Ketamin (ketamine) synes at virke på glutamat-signalstoffet og genskaber forbindelser mellem hjerneceller, som menes at trække sig tilbage i en længere periode under depression. De første kliniske forsøg med ketamin mod depression blev foretaget i 2006. Patienterne kan få hallucinationer, svimmelhed og angstfølelse og må derfor overvåges i klinikken i 2 timer efter hver ugentlig dosis. Dette er naturligvis yderst upraktisk. – Ketamin-terapi kan bruges til behandling af alkoholisme. – FDA har godkendt stoffet mod behandlingsresistent depression. Behandlingen koster $32.400 per patient pr. år i USA. Ifølge nogle er det ikke pengene værd. Nogle er også bekymrede for, og det vil føre til et illegalt marked, som man har set ved opioid-epidemien i USA. Psykiater Rupert McShane ved University of Oxford har behandlet hundreder af patienter med kronisk depression med intravenøs ketamin, og mener at midlets brug og bivirkninger bør følges nøje. Man er også bekymret for, om folk vil selv-medicinere sig med stoffet fra et illegalt marked. Forsøgene med stoffet har ikke været entydige. Det virker f.eks. ikke for alle(bionyt.dk/ref/12690.asp). Har hormoner som dannes i knogler betydning i hjernen?Osteocalcin er et hormon der regulerer stress. Ny forskning viser overraskende, at et hormon, osteo­calcin, som dannes i knogler og aktiveres i hjernen, ­regulerer akut stress (såsom kæmp-eller-flygt reaktion) (bionyt.dk/ref/12640.asp).


KORT NYT:: DIABETES:: KOST:: KULHYDRATER::

Anbefaler man kulhydratfattig kost til diabetikere?

Det har vist sig, at en kost til diabetikere ikke bør indeholde 60% kulhydrater, som anbefalingen hidtil har været, men bør indeholde mere fedt og protein, således at andelen af kulhydrater bliver mindre (bionyt.dk/ref/12652.asp).


KORT NYT:: E-CIGARETTER::

Hvad er risikoen ved E-cigaretter?

For nylig døde to amerikanere efter at have dampet ("vaping", dvs. røget E-cigaretter). Over 350 har været til behandling for lungesygdom efter at have røget E-cigaretter (bionyt.dk/ref/12641.asp).


KORT NYT:: ENDOMETRIOSE:: GENETISK GRUNDLAG::

Kan der være genetisk grundlag for endometriose?

Samtidig tilstedeværelse af to muterede gener fremmer spredning af livmoder-væv (endometrie), som hvis det ender forkerte steder i kroppen, kan medføre endometriose (livmodervæv, der vokser uden for livmoderen) eller kræft. Det ene gen har indflydelse på aflæsning af gener (og er normalt en kræft-hæmmer). Begge gener har med cellevandring at gøre (bionyt.dk/ref/12643.asp). –


KORT NYT:: FAKE NEWS:: KONSPIRATIONSTEORIER:: PSEUDOSCIENCE::

Er der sammenhæng mellem at tro på konspirationsteorier og at tro på pseudoscience?

Nogle mennesker har en tro på, at en hemmelig gruppe styrer verden eller forsøger at gøre det, f.eks. via flyenes kondensationsstriber, som de så kalder "chemtrails" eller de tror at rumvæsener (aliens) fra rummet er på spil. Et studie har vist, at de samme mennesker tror på pseudoscience, såsom astrologi og homøopati og er klimaændringsbenægtere. Anskuelser uden hold i virkeligheden (eller i videnskaben) spreder sig med lynets hast på Internettet, og slår rod i almindelige mennesker såvel som i statsledere. Man har påvist, at folk, som tror på en uvidenskabelig pseudovidenskab eller falsk konspirationsteori, også har tilbøjelighed til at tro på andre pseudovidenskabelige påstande og andre konspirationsteorier, samt paranormale påstande og "superstitious claims". Der er dog den nuance­forskel, at mennesker, som tror på en konspirationsteori, er mere tilbøjelige til at tro på andre konspirationsteorier, end de er tilbøjelige til at tro på pseudovidenskabelige påstande (bionyt.dk/ref/12665.asp).


KORT NYT:: GENTERAPI:: BLINDHED::

Kan genterapi give blinde mus synes tilbage?

Ny genterapi, som er målrettet specifikke celler i øjet, kan gøre blinde mus seende. Genterapien kunne reaktivere Cngb1-genet, som hvis det ikke fungerer får lysopfattende stavceller i nethinden (retina) til at dø. De reaktiverede stavceller genvandt evnen til at reagere på lys og dannede normalt-udseende forbindelser til nerver, som sender synssignaler til hjernen (bionyt.dk/ref/12691.asp).


KORT NYT:: HASH:: SÆDCELLER::

Kan hash påvirke sædceller?

Man har overraskende fundet, at væv, som danner sædceller, kan danne cannabis-lignende stoffer. Dette væv kan også binde og nedbryde sådanne "endocannabinoider", så måske kan cannabis direkte påvirke sædcelledannelsen (bionyt.dk/ref/12637.asp).


KORT NYT:: HERPES-2:: VACCINE::

Kan man vaccinere mod herpes-2?

Herpes simplex 2 er en herpes­virus, som man ikke har haft vaccine imod. Meget ­positive studier på dyr har nu givet håb om, at en vaccine til mennesker er på vej (bionyt.dk/ref/12635.asp).


KORT NYT:: HIV:: RESISTENS::

Er resistent HIV-virus et problem?

Et resistent HIV-virus spreder sig i verden og kan måske også blive et problem i Danmark. 8-10 procent af de mennesker, der i dag bliver diagnosticeret i Danmark, har en resistent HIV-infektion. I Danmark har man over 30 forskellige slags medicin mod virusset, men de kan give flere bivirkninger eller medicinen skal indtages oftere. I blandt andet Sydafrika og Cuba har over 30 procent af de HIV-smittede en resistent virus. Når deres medicin ikke virker, kan de både blive syge og nå at smitte andre. Svigt i forsyningen af medicin, eller manglende viden om, at man ikke må tage pauser, betyder, at resistens er tre gange hyppigere blandt de mennesker, der netop har ’holdt pauser’ i deres behandling (bionyt.dk/ref/12662.asp).


KORT NYT:: HJERNEN:: HJERNESYGDOMME:: STAMCELLER:: TRANSPLANTATION:: UDEN IMMUNHÆMNING::

Kan stamceller transplanteres til hjernen uden afstødning trods ingen brug af immunhæmning?

Det er lykkedes at transplantere stamceller til hjernen af en mus, og undgå afstødning, uden livslangt behov for immunhæmmende stoffer. Det åbner mulighed for reparation af hjernen (bionyt.dk/ref/12644.asp). –


KORT NYT:: HUMMER:: RØD::

Hvorfor er kogt hummer rød?

Hummere bruger kamouflage, som er et produkt af to molekyler: et protein kaldet crustacyanin og et karotenoid kaldet astaxanthin. Dette karotinoid kan de ikke selv lave, men får fra det, de spiser. Det er et rødt stof, men det gør hummeren blågrøn. Det skyldes, at crustacyanin.proteinet vrider det røde astaxanthin-molekyle, så det reflekterer lyser på en blågrøn måde. Når hummeren bliver kogt, mister proteinet sit tag, og den røde farve kommer frem. Forskerne prøver at forstå, hvordan de to molekyler præcis interagerer (bionyt.dk/ref/12660.asp).


KORT NYT:: IMMUNCELLER:: CAR-T::

Kan man omprogrammere immunceller ved hjælp af CAR-T?

Med teknologien, som kaldes CAR-T, kan man omprogrammere patientens egne immunceller til at danne kræftbekæmpende dræberceller. [CAR-T = Chimeric Antigen Receptor T-cell] (bionyt.dk/ref/12655.asp). – I Danmark tager man nu denne teknologi i brug i form af en ny leukæmi-terapi med forbedrede chancer for overlevelse (op mod 50 procent har haft langvarig effekt af behandlingen). Man udtager patientens egne immunceller, omprogrammerer dem til at angribe et bestemt overfladeprotein på kræftcellerne, dyrker immuncellerne (i Tyskland eller USA) og sender dem tilbage i patientens blodbane for at angribe de sygdomsramte celler. Man undgår derved at bruge cellegifte og man undgår at slå immunforsvaret ned, så det skal startes op helt forfra, som man er nødt til at gøre efter en knoglemarvstransplantation. Cellerne får tilført et CAR-gen (chimeric antigen receptor), som sørger for, at T-cellerne kan binde sig til kræftcellerne og dræbe dem. Ved akut lymfatisk leukæmi (ALL) er kræftcellerne en type af B-lymfocytter, der deler sig ukontrolleret og derved fortrænger det raske væv. Ved denne sygdom er der et helt specifikt overfladeprotein på B-cellerne, som man kan gå målrettet efter med CAR-T-cellerne, uden at ødelægge andre typer celler. – [På Herlev Hospital udfører man også kliniske forsøg, hvor man forsøger at få patientens T-celler til at angribe solide tumorer – ved at man isolerer nogle af de T-celler fra tumoren, der besidder de rette receptorer, og opformerer disse for at styrke angrebet]. – Udfordringen, når det gælder behandling af solide tumorer med CAR-T-celler, er, at mange tumorer ikke har et velegnet specifikt overfladeprotein, som behandlingen kan målrettes efter, og i så fald risikerer man at ramme for bredt og ramme uønsket raskt væv – (bionyt.dk/ref/12667.asp). – Medens boostede T-immunceller i starten altså er blevet anvendt mod f.eks. lymfekræft**, kan man dog nu også bruge metoden mod faste tumorer og dermed i princippet mod enhver kræfttype. I studier med mus kunne man hos 60% af dyrene fjerne faste tumorer i form af glioblastoma, brystkræft og melanoma. Dyrene havde i dette studie dels fået T-celle terapi, dels en booster-vaccination 1 dag og igen en uge senere efter T-cellebehandlingen (uden booster-vaccination virkede terapien ikke på de faste tumorer). – Vaccinationen fik populationen af CAR T-celler til at udgøre 65% af alle T-cellerne i musen 2 uger efter behandlingen. – **FDA har godkendt 2 terapier af leukæmi, hvor T-cellerne påvirkes, så de målrettes mod antigener på overfladen af B-cellerne (som ved leukæmien er kræftceller, fordi de formerer sig unormalt meget). Grunden til at man hidtil ikke har kunnet bruge metoden mod faste tumorer er, at faste tumorer typisk danner et immunhæmmende miljø, så de er beskyttet mod angreb fra immunceller. – Denne hindring blev overvundet med vaccinen, som stimulerede CAR-T-cellerne i lymfeknuderne. Ved at koble en hale af fedtstof til vaccinen, kunne vaccinen nå frem til lymfeknuderne, [fordi fedthalen bindes til albumin-protein, som findes i blodbanen]. Forskerne kunne påvise, at der i tillæg til behandlingen også blev dannet hukommelsesceller, så når man igen påførte musene kræftcellerne, blev disse elimineret af disse hukommelses-immunceller. Metoden virker også i menneskeceller. Elicio Tr herapeutics har licens på denne nye teknik (bionyt.dk/ref/12684.asp).


KORT NYT:: KIMÆRE:: MENNESKE:: ABE::

Har man lavet en kimære af menneske+abe?

Man har forsøgt at lave kimærer mellem celler af mennesket og celler fra svin eller får. Dette er ikke lykkedes, men det er nu lykkedes at lave et kimære-embryon mellem en menneskecelle og en abe-celle, som er tættere beslægtet med mennesket. Embryonets vækst blev afsluttet efter 5 uger før udvikling af organer (bionyt.dk/ref/12663.asp).


KORT NYT:: KLIMAÆNDRINGER:: FAKE NEWS:: KRÆFT:: INTERNETTET::

Hvor hyppig er fake news om kræft på Internettet?

Kræftpatienter, som søger på nettet efter behandlingsmuligheder, bliver foreslået urter, kosttilskud, diæter, juicing, clean eating, homøo­pati, essentielle olier, reklamer for alternativ kræftbehandling i Asien osv. I 2016 indeholdt over halvdelen af de 20 mest delte artikler om kræft på Facebook medicinske postulater, som er ubekræftede. YouTube huser hjemmesider, der har tusinder af abonnenter, og som promoverer useriøse kræftbehandlinger (bogus cancer treatments). – FDA har udarbejdet en liste over 187 udokumenterede påstande, og Wikipedia’s liste over "bogus cures" går fra “energy-based” til “spiritual healing”. Andre påstande omfatter hyperbaric oxygen therapy, cannabis oil, hajbrusk (shark cartilage) osv. – Macmillan Cancer Support har ansat en sygeplejeske til at modgå useriøse påstande på Internettet. Det vil Lancet Oncology til at skrive: “How has society got to this point, where unproven interventions are being chosen in preference to evidence-based, effective treatments? Unfortunately, disinformation and – frankly – lies are widely propagated and with the same magnitude as verified evidence.” Radioterapi og kemoterapi bliver afvist af uvidende charlatans som gift. I patient-forum på Internettet ser man ofte ‘patienter’, som poster alt muligt kvaksalveri (quackery), og som viser sig i virkeligheden at være personer, som vil sælge deres kvaksalveri-ydelser.” – Kræftkirurg David Gorski, professor ved Wayne State University School of Medicine i Detroit og chefredaktør på onlinetidsskriftet Science-Based Medicine, noterer sig, at misinformation om kræft er blevet meget langt mere almindelig, fordi det så let spredes på de sociale medier. Virkningen er overvældende negativ, idet patienter, som forsøger sig med uprøvede behandlinger, er mere tilbøjelige til at afvise konventionel behandling eller udsætte dette – og har dobbelt så stor sandsynlighed for at dø inden for den samme periode, som dem, der stoler på konventionel behandling. Kræft er over 200 kendte sygdomme. De er opstået som følge af mutationer i patientens celler. Kræft er meget kompleks og forskellig. Det er derfor meget usandsynligt, at en enkelt “magic bullet” vil kunne behandle alle former for kræft. I en klinik i Texas påstod Stanislaw Burzynski at kunne helbrede kræft med “antineoplaston” terapi. Patienterne afkræves $7,500-$10,000 om måneden. Denne behandlingsform er ubekræftet, men det har ikke haft negativ virkning på forretningen, på trods af, at terapeuten har fået masser af negativ publicitet. Crowdfunding gjorde klinikken mere populær. Testimonials tiltrak nye kunder, selv om nogle af disse vidner var afgået ved døden. British Medical Journal refererede et studie fra Good Thinking Society om, at crowdfunding om uafprøvede behandlingsmetoder mod kræft havde rejst 8 millioner pund siden 2012 i Storbritannien. – Kvaksalverne beskylder medicinindustrien og de viden­skabelige institutioner for at sætte hindringer i vejen for behandling af kræft. 37% af amerikanerne tror, at FDA gør netop dette. Patienter afviser kemoterapi og bruger en kur med essentielle olier i stedet. Kræftforsker, læge og science writer David Robert Grimes har skrevet bogen "The Irrational Ape: Why Flawed Logic Puts Us All at Risk" og "How Critical Thinking Can Save the World" (forlag: Simon & Schuster) (bionyt.dk/ref/12683.asp).


KORT NYT:: KLIMAÆNDRINGER:: FORTIDEN::

Er nutidens globale klimaudsving noget nyt?

Kloden bliver lige nu varmere i en grad og med en hastighed, som er uden fortilfælde i 2.000 år. Periodens tidligere naturlige variationer i klimaet, som for eksempel ‘den romerske varmeperiode’ fra år 250 til år 400 og ‘den lille istid’ fra år 1.300 og et par århundreder frem, var ikke globale klimaforandringer som dem, vi ser i dag. De var regionale og begrænsede hændelser. Det er sandt, at der under ‘den lille istid’ generelt var koldere over hele kloden. Men ikke på alle steder på samme tid. Det, vi ser nu, er en ægte global hændelse, som gælder for hele jord-og-atmosfære-systemet. Den varmeste periode i de sidste to årtusinder forekom i det 20. århundrede for 98 procent af klodens vedkommende. Den nuværende varmeperiode overstiger langt de naturlige udsving. Klimaet har altid forandret sig, men den nuværende forandring er helt unik for de seneste 2.000 år.(bionyt.dk/ref/12668.asp).


KORT NYT:: KLIMAÆNDRINGER:: FORTIDEN::

Hvor langt tilbage i tid kan iskerneboringer vise fortidens klima?

For ca. 1 million år siden skiftede Jordens klima fra at være med 40.000 års istidssvingninger til en 100.000 års cyklus. I perioden 2021-25 vil man udbore is i Antarktis (1200 km fra kysten), som dækker perioden fra nutiden og 1 million år tilbage. Små luftbobler i isen vil vise klima­ændringerne i denne lange periode (bionyt.dk/ref/12649.asp). –


KORT NYT:: KLIMAÆNDRINGER:: FØDEVAREPRODUKTIONEN::

Hvordan vil klimaændringerne påvirke fødevareproduktionen i verden?

Halvdelen af de lande i verden, som har usikker fødevareproduktion, bliver nu påvirket af de globale klima­ændringer (bionyt.dk/ref/12685.asp).


KORT NYT:: KLIMAÆNDRINGER:: HASTIGHED::

Er klimaændringer højere end forudberegnet?

I en artikel i Science fra d. 19. sep. 2019 skriver klimaforskere, at klimaændringen allerede påvirker Jorden mere end forskerne havde forventet og truer østater, føde­vareforsyning og medfører hedebølger. Varmt havvand ødelægger dybhavs-habitater og koralrev. Naturbrande ødelægger skove. Alle disse ting samt smeltende is og stigende hav­niveau sker hurtigere end forudberegnet (bionyt.dk/ref/12648.asp) . – Se 16-årige Greta Thunbergs tale i New York her: (bionyt.dk/ref/12650.asp).


KORT NYT:: KLIMAÆNDRINGER:: PERMAFROST::

Smelter permafrost-områderne i Sibirien?

New York Times har lavet en reportage fra et af de fjerneste steder i Sibirien om, at den permanent frosne jord, permafrost, er ved at tø (bionyt.dk/ref/12656.asp).


KORT NYT:: KLIMAÆNDRINGER:: SKYER::

Hvilken klimapåvirkning kan vi forvente hvis skyerne i de høje luftlag bliver tyndere?

Det er muligt, at global opvarmning får skyer til at blive tyndere i de høje luftlag, hvorved der kommer mere solindstråling. Man har hidtil ikke medregnet dette mulige fænomen i klima-forudsigelserne (bionyt.dk/ref/12688.asp).


KORT NYT:: KRÆFT:: NERVECELLER::

Kan kræftceller opføre sig som nerveceller?

Man har opdaget, at visse kræfttyper i hjernen kan danne noget, som helt svarer til synapser, hvorved de kan kommunikere med nerveceller i hjernen (bionyt.dk/ref/12636.asp).


KORT NYT:: KUNSTIGE CELLER:: MILJØPÅVIRKELIGE::

Har man lavet kunstige celler der reagerer på miljøet?

Det er lykkedes at lave kunstige celler, som reagerer på stoffer i deres omgivelser. Konkret er det lykkedes at lave kunstige celler, som lyser op med fluorescens, når der er calcium i deres miljø. Biologiske celler bruger calcium til at kommunikere med. Man forestiller sig, at man måske kan designe kunstige celler, som kan opdage kræft-markører og derefter få de kunstige celler til at sammensætte kræftdræbende lægemidler inde i en patients krop (bionyt.dk/ref/12659.asp).


KORT NYT:: KØNSADSKILLELSE:: SÆDCELLER::

Kan man kønsadskille sædceller?

Man har fundet en metode, der ser ud til at kunne adskille sædceller efter, om de vil medføre en hunmus- eller en hanmus-unge (bionyt.dk/ref/12642.asp).


KORT NYT:: NEANDERTHAL:: GENER::

Er neanderthal-gener aktive i mennesket?

Mennesket indeholder gener fra Neanderthal-mennesket. Det er endnu ikke vist, at Neanderthal-allelerne medfører en anden fysiologi end menneske-allelerne. Men generne fra Neander­thalerne er ikke tavse (bionyt.dk/ref/12639.asp).


KORT NYT:: NERVECELLE:: MOTORMOLEKYLE::

Hvordan virker nervecellens hurtigste motormolekyle?

KIF1C er et lille protein-baseret motor-molekyle, som bevæger sig i mikroskopiske rør (mikrotubuli) i nerveceller. Denne motor omdanner kemisk energi til mekanisk energi, som bruges til at transportere forskellige molekyler langs mikrotubuli-sporene. Dette er nødvendig for korrekt nervefunktion. Disse motormolekyler må være inaktive og "parkeret" indtil deres last er lastet på dem. Da nogle nerveceller er enormt lange (op til 1 meter) må motormolekylerne fortsætte deres transport til de når deres mål. Utilstrækkelig transport fører til nervesygdomme, såsom arvelig spastisk paraplegi [stivhed og sammentrækning af bl.a. benene pga. nerveskade], som vurderes at ramme 135.000 mennesker verden over. Alzheimer og anden demens kan også være associeret med dårlig motortransport. Forskning har påvist, hvordan KIF1C-motormolekylet forhindrer sig selv i at binde sig til mikrotubuli-sporet, når motormolekylet ikke har modtaget en last endnu. Det gør det ved at folde sig sammen. – Man har fundet to proteiner, PTNPN21 og Hook3, som kan binde sig til KIF1C-motormolekylet. Disse proteiner folder KIF1C ud, aktiverer det og muliggør at det kan binde til mikrotubuli-sporet og køre afsted. Det er som når startpistolen lyder til et marathon race. – Hvis man ved, hvordan motormolekylet aktiveres og inaktiveres vil det måske være muligt at designe celle-transportmaskiner med ændrede egenskaber, der måske kan kompensere for defekte systemer. Der findes flere motormolekyler, og man kender 45 kinesiner som aktiverer dem i menneskeceller, men hvordan det sker kender man kun i få tilfælde. KIF1C er det hurtigste motormolekyle i nerveceller og kan levere sin last til axonet, men også til andre steder i nervecellen (bionyt.dk/ref/12689.asp).


KORT NYT:: OVERGANGSALDEREN:: MENOPAUSEN:: TRANSPLANTATION::

Kan overgangsalderen udskydes med transplantation?

Ved at udtage og nedfryse ovarie-væv vil kvinder kunne udskyde overgangsalderen (hvor hormonproduktionen stopper) i 20 år. Når kvinderne er blevet ældre, og nærmer sig overgangsalderen, er det så tanken at optø vævet og transplantere det tilbage til kvinden, f.eks. i armhulen, hvor der er god blodforsyning. Hormonerne vil så udskyde tidspunktet for hendes overgangsalder (bionyt.dk/ref/12658.asp).


KORT NYT:: PLANTER:: DANMARK::

Mister vilde planter levesteder i Danmark?

Hvis man sammenligner med tidligere registreringer af vilde planter i forskellige områder af Danmark, er det blevet sværere at finde levesteder for planterne. Danmarks flora bliver stadig mere ensformig. Sjældne arter er forsvundet. Der er dog flere arter nu, men det skyldes at nogle fremmede arter har forvildet sig fra vores haver. 14 undersøgte steder er i dag langt mere ens, end de var for 140 år siden. Plantearter i enge, moser, overdrev og heder er gået tilbage, medens vejrabatter, havnearealer, industrigrunde og bynære skove har fået flere haveplanter, bl.a. canadisk bakkestjerne, amerikansk rød-eg og erantis. Taberne er f.eks. salep-gøgeurt, kattefod og leverurt (bionyt.dk/ref/12664.asp).


KORT NYT:: QT-SYNDROM-LANGT:: MEDICIN::

Hvorfor får langt QT patienter ofte forkert medicin?

En særlig gruppe hjertepatienter med såkaldt ‘langt QT syndrom’ [forstyrrelse af hjertets elektriske system] bliver fejlmedicinerede i 6 ud af 10 tilfælde. Disse personer risikerer let at få ordineret medicin, hvor nogle af bivirkningerne ved medicinen blandt andet er uregelmæssige hjerterytmer. Patientens hjerterytme kan påvirkes ved indtagelse af sådanne typer medicin. Bivirkningerne kan i så fald være svære, idet det kan medføre hjerterytmeforstyrrelser, som i yderste konsekvens kan medføre døden. Det viser sig i praksis, at kun hvis patienten selv er opmærksom på problemet ved at læse indlægssedlerne kan dette undgås (bionyt.dk/ref/12669.asp).


KORT NYT:: SVAMPE:: SKUMMATERIALER::

Kan svampe blive til skumplast?

Et flamingo/styrofoam-lignende materiale kan fremstilles af svampe, der kan dyrkes på landbrugsaffald. Materialet ligner polystyren og polyethylen. Svampefibre indeholder chitin, svarende til det stof, krabbeskaller er lavet af. Disse svampefibre virker som lim, som klistrer f.eks. avner fra kornkerner til et fast materiale, som f.eks. kan bruges til flamingokasser og måske bygningsmaterialer (bionyt.dk/ref/12686.asp).


KORT NYT:: UDDØEN:: DINOSAURER:: METEOR::

Kender man et fossilsted fra dino-meteoren?

Fossilfundene ved Tanis site i North Dakota (USA) i et klippelag kaldet Hell Creek Formation fra Øvre Kridt tidsperioden viser saltvandsdyr blandet med ferskvandsdyr og splinter af smeltet jordmineraler, måske efter en kæmpe-flodbølge efter den meteor, hvis nedslag ifølge en teori udryddede de ­sidste dinosaurer (bionyt.dk/ref/12654.asp). –


KORT NYT:: VENSTREHÅNDETHED:: GENETISK BASIS::

Kender man en genetisk basis for venstrehåndethed?

Genetiske DNA-regioner er blevet koblet til venstrehåndethed, og også koblet til opbygningsstrukturer, der har betydning for forbindelserne til hjernens sprogcentre (bionyt.dk/ref/12646.asp). –


KORT NYT:: VIDENSKABELIG PUBLICERING:: NEGATIVE RESULTATER::

Findes der et videnskabeligt tidsskrift de vil bringe artikler om negative resultater eller ikke-konklusionsgivende resultater?

En nyt tidsskrift, ­Experimental Results, vil bringe artikler med negative resultater eller resultater, som man ikke kan konkludere noget ud fra. Sådanne studier har ellers svært ved at blive publiceret (bionyt.dk/ref/12638.asp).


KORT NYT:: VIDEOSPIL:: INTELLIGENS:: EMOTIONEL::

Kan videospil øge emotionel intelligens hos unge?

En undersøgelse har vist, at videospil som bruges som en del af et emotional intelligence training program kan hjælpe teenagere til at vurdere, udtrykke og håndtere deres egne følelser umiddelbart efter træningen. Emotionel intelligens har bl.a. betydning for evnen til at håndtere stress (bionyt.dk/ref/12680.asp).


KORT NYT:: VULKANUDBRUD::

Kan man forudsige vulkanudbrud?

Ved at opdage at vulkansk magma foretrækker at bevæge sig gennem klippeområder, der er mindre komprimerede, kan man begynde at regne på, hvor næste vulkanudbrud vil bryde gennem til overfladen (bionyt.dk/ref/12657.asp).


KORT NYT:: VÆGTØGNING:: ÆLDRE::

Hvorfor tager ældre på i vægt?

Man har nu en forklaring på, hvorfor der er en tendens til at tage på i vægt, når man bliver ældre. Det skyldes at fedtstof-omsætningen (lipid turnover) svækkes med alderen, hvilket gør det lettere at tage på (bionyt.dk/ref/12645.asp). –


NATRIUM-KALIUM-PUMPEN:: OPDAGELSE::

Hvem opdagede natrium/kalium-pumpen?

Danskeren Jens Christian Skou fik ­Nobelprisen for at finde ­natrium/kalium-pumpen. Han døde i maj 2018, 99 år.


STRESS:: HIPPOCAMPUS::

Kan stress påvirke hippocampus?

Kronisk stress resulterer i øgede niveauer af gluco­corticoider, især hormonet cortisol [som altså er et ­glucocorticoid]. Dette hormon får hippocampus til at svinde ind, dvs. at volumen af hippocampus bliver mindre. Højt niveau af cortisol kan skyldes lægemidler, som gives for andre sygdomme. – Øgede niveauer af cortisol og andre gluco­corticoider medfører færre og kortere dendritter på nervecellerne. Ændringen af dendritterne er dog en reversibel ændring, der altså kan bedres igen. Hos rotter kan stress, der opstår kort efter fødslen, dog medføre ændringer i hippocampus, som vedbliver resten af rottens liv. – I et bestemt hippocampus-område dannes nye hjerne­nerveceller. Nydannelse af nerveceller sker ellers kun i få områder af hjernen. Dannelsen af nye hjernenerveceller stimuleres af motion – og hæmmes af epileptiske anfald.