Findes der mennesker som hele tiden falder i søvn?

Mus, som ustandselig faldt i søvn, blev kureret ved hjælp af et hjernesignalstof. Musene var gjort narcoleptiske ved at deres evne til at producere signalstoffet orexin var ødelagt. De sovende mus blev helbredt ved at man gav dem orexin som medicin. Dette tyder på en årsag-og-virkning sammenhæng mellem orexin og narcolepsi, siger Masashi Yanagisawa, der er professor i molekulærgenetik ved University of Texas Southwestern Medical Center i Dallas og forsker ved Howard Hughes Medical Institute. "Knock out" af orexin-nervecellerne fremkalder narcolepsi, og orexin-tilskud fjerner søvnkravet. Selv om der endnu ikke er udført lignende forsøg med mennesker kan man allerede nu på grundlag af andre forsøg med sikkerhed sige, at de fleste patienter med narcolepsi lider af orexinmangel, siger Masashi Yanagisawa, som håber at den spændende opdagelse vil kunne føre til en effektiv behandling af denne lidelse – og måske vil man også lære at behandle folk, som har svært ved at falde i søvn, og som derfor er trætte i løbet af dagen (3270, Proceedings of the National Academy of Sciences).

De transgene mus, som mangler de orexinproducerende celler, er en god model for menneskets narcolepsi, og den dyremodel, som kommer tættest på denne lidelse hos mennesker. Når disse mus blev frembragt sådan, at de dannede orexin fra andre celler i hjernen på grund af et indsat gen, havde musene aldrig haft mangel på orexin og havde ingen problemer med at holde sig vågne. I et andet forsøg, hvor man eliminerede de orexinproducerende hjerneceller, men i stedet gav en indsprøjtning med orexiner, kunne man bekræfte virkningen af orexin. Normale mus, som fik en indsprøjtning af orexin, vågnede også op, men virkningen var ikke så markant som hos de mus, hvor de orexinproducerende hjerneceller var blevet elimineret. Ud over Masashi Yanagisawa, professor ved Taxas universitet – Southwestern, deltog Christopher Sinton, Michihiro Mieda og Ph.D. student Jon Willie i forskningen, som også fik hjælp fra forskere ved University of Tsukuba i Japan. (3287, Proceedings of the National Academy of Sciences )

Orexiner (også kaldt hypocretiner) er et par neuropeptider, som har betydning for energibalancen i kroppen og vågentilstanden. Man anvendte transgene mus, hvor et fejlbehæftet gen i orexinnervecellerne frembragte et polyglutamin-holdigt stof, som hobede sig op i orexinnervecellerne og ødelagde dem. Musene kunne derefter ikke lave orexin, og de orexin-manglende mus kunne ikke holde sig vågne. Musene opførte sig som narcoleptiske mennesker (dvs. at de stoppede pludselig midt i, hvad de var i gang med, og faldt i søvn; de kom hurtigere i REM-søvn [øjenbevægelse-søvn], havde mindre faste søvnmønstre, og blev fede selv om de spiste mindre end normale mus). (3271, Neuron).

Opdagelsen af orexin's rolle som holde-sig-vågen hormon skete tilfældigt: En forsker ville undersøge stoffets virkning ved fedme. Hans orexin-manglende mus blev fede, selv om de spiste mindre. Årsagen var, at musene ikke sov så meget – det opdagede man kun, fordi man fandt på at filme musene døgnet rundt. Musene var mindre aktive om natten end normale mus. Orexindannelsen stimuleres ved faste, og hvis man giver et dyr orexin begynder det at æde. Hvis dyret danner for lidt orexin bliver det døsigt og falder i søvn – det sker pludseligt hos et individ, som lider af narcolepsi, og det ville være fatalt, hvis det skete for en person som var i gang med at køre bil (3274).

Orexinforskningen kan bringe interessant viden, som måske vil kunne føre til nye behandlingsmåder for fedme og sukkersyge, og orexin synes at kunne bruges mod smerter. Et lægemiddel ved navn Modafinil aktiverer orexinproducerende celler i hjernen. Stoffet bruges ved militæroperationer, hvor soldaterne skal holde sig vågne Den franske regering har indrømmet, at Fremmedlegionen anvendte stoffet under Golfkrigen mod Iraq. (Stimulerende midler, som holder soldaterne vågne, er ofte blevet brugt militært, bl.a. af britiske soldater under Falklandskrigen, og amerikanske piloter brugte amfetaminer under et luftangreb på Libyen). En søvnprofessor, Michel Jouvet, har under et internationalt forsvarsmøde i Paris erklæret, at modafinil kan holde en hær aktiv i 3 dage og nætter uden nogen større bivirkninger (3274).

Gabe-refleksen har en vigtig fysiologisk betydning for vækning af bedøvede dyr. Gabe-refleksen er ikke kun en adfærd, som er begrænset til at åbne munden, men er et koordineret motorisk mønster, som er karakteriseret ved dyb indånding og at individet strækker sig, og gaberefleksen er også ledsaget af ændringer i nervesystemets autonome funktion, herunder et "depressor-respons" (dvs. nedsættelse af nerveaktivitet i visse organer), tåreflåd og erektion. Endvidere er gabe-refleksen et fænomen, som stimulerer vækningen. En stereotyp gabe-refleks kan fremkaldes ved at mikroinjicere signalstoffer som L-glutamat, cyanid og nitrogenoxid (NO) frigivende stof i hjernens "mediale parvocellulære subdivision af paraventricular nucleus (PVN)" i bedøvede rotter. Hjernens PVN-område er afgørende for gabe-refleksen. Hos bedøvede dyr viser et elektrocorticogram, ECoG, af hjernebarken høj voltspænding og meget langsomme bølger (2 Hertz). Men efter fremkaldelse af gabe-refleksen (bl.a. ved de nævnte kemiske stimuleringer af PVN) fremkaldtes lavere voltspænding og hurtigere rytmer (4-6 Hertz). Formentlig er PVN-området i hjernen ikke kun vigtig for gabe-refleksen, men også for den samtidige vækningsvirkning. Det er netop i PVN-området, at man finder mangel på orexin-receptor (OX2R-receptoren) hos narcoleptiske dyr og mennesker. PVN-området i hjernen er altså afgørende for, at vi vågner, og orexins binding til en orexinreceptor er nødvendig for at det sker. Indsprøjtning af orexin-A i hjernens PVN-område medfører gabe-refleks og at individet vågner, mens indsprøjtning af orexin-B kun medfører vågning, og ikke nogen gabe-refleks (3278, Behavioural Brain Research ).

Orexin (der findes i en A- og en B-form) virker på appetitreguleringen ved at øge fødeindtagelsen – men altså som nævnt også på søvn (ved orexinmangel) og vækning (ved orexinproduktion). Det er påvist, at orexinnerveceller har nervebaner til nerver, som er nødvendige for at styre vækningen i "the ascending cortical activation system". Det er bl.a. påvist, at orexin-A aktiverer "locus coeruleus" nerveceller. (3278, Behavioural Brain Research ).

Orexin-A og -B er hypothalamus-neuropeptider. Der er endnu kun sparsomme tegn på, at orexinerne er involveret i reguleringen af udskillelsen af hypofysehormoner, og i styringen af energibalancen i kroppen (homeostasen). Orexinerne virker direkte på bugspytkirtlen (pankreas) og stimulerer insulin-frigivelsen herfra (3279, Life Sci). Dette kan være årsagen til, at individet begynder at spise.

Orexiner kaldes også Hypocretin-1 og Hypocretin-2. Disse stoffer fremkalder vækning fra søvn ved lave doser, og ved højere doser fremkalder disse stoffer lyst til at spise. Narcolepsi fremkaldes af orexinmangel, og er en lidelse som typisk begynder i ungdomsårene, og som medfører sygelig søvnighed og fejlfunktion af de cognitive hjernefunktioner. Det såkaldte "locus coeruleus (LC)-noradrenerge (NA) system" i hjernen har en kraftig aktiverende indflydelse på forhjernens nerveaktivitet og adfærdsaktive tilstand. Denne aktivitet fremkaldes dels af norepinephrin (NE) [også kaldet noradrenalin] som virker på en gruppe af basale forhjernestrukturer, bl.a. "medial septal area (MS)" og "medial preoptic area (MPOA)", [men ikke "substantia innominata (SI)"]. Orexin-producerende nerveceller står i forbindelse med LC-området, MS-området og MPOA-ommrådet samt andre områder (bl.a. serotonerge og cholinerge hjernestammekerner), som deltager i reguleringen af adfærdaktiv tilstand. Men i det hele taget findes orexinerne mange steder i hjernen, herunder i hjernebarkstrukturer og de limbiske strukturer samt ikke-limbiske strukturer under hjernebarken. Dette tyder på, at orexinerne har mere bred og måske afgørende betydning for affektive og/eller cognitive hjerneprocesser under både individets udvikling og under udviklingen af det unge individ mod voksenalderen. Orexinerne ser ud til at være aktive i stress-relateret adfærd, herunder i stress-relaterede cognitive og/eller affektive processer. Orexiner fremkalder aktiv vågentilstand (det man på engelsk kalder "arousal") – ligesom man kender det fra visse stimulanter, og det er derfor blevet foreslået, at disse stoffer (som altså er peptider) kan ændre på de tilstandsafhængige cognitive hjerneprocesser, herunder opmærksomhed og impulsivitet. Derfor kan mere viden om disse neuropeptiders biologi give bedre forståelse af neurobiologien ved ADHD og andre cognitive sygdomme (3280, Waisman Center).

Orexinerne er specifikt lokaliseret til hjernens hypothalamus, og menes at virke ind på hjernens autonome, neurendocrine og neuroregulatoriske systemer. Når disse stoffer indgives til hypothalamus-nerveceller virker de nervecelleaktiverende, hvilket formentlig skyldes, at de bindes til en hidtil ukendt familie af G-protein-koblede receptorer (orexin-receptorer-1 og -2). Indtil videre har man fundet to orexiner (orexin-A og -B), der begge dannes ud fra koden i et enkelt mRNA-molekyle (prepro-orexin): orexin-A består af 33-aminosyrer og er altså et lille peptid. Det har to svovl-svovl broer i molekylets N-terminale region. Orexin-B er et liniært peptid, opbygget af 28 aminosyrer. Disse to peptider har 46% ensartethed med hensyn til deres aminosyresekvens og har visse lighed med en peptidfamilie, som bl.a. omfatter hormonerne "glucagon", "vasoactive intestinal polypeptid" og "secretin". (3281, Pfam)

Orexiner aktiverer histaminproducerende nerveceller og dette kan tænkes at være vigtigt for orexinernes vækning- og "arousal"-virkning.. Denne konklusion støttes af, at virkningen kan hæmmes med stoffet pyrilamin, som modvirker binding til H1-receptoren (pyrilamin er en H1-receptor antagonist). (3282, Biochemical and Biophysical Research Communications)

Orexiner er små kæder af molekyler, som laves af nerveceller i et område af hjernen, som kaldes hypothalamus. Hypothalamus regulerer forskellige basale biologiske funktioner såsom kropstemperaturen, tørst og sult, og har også betydning for søvn og vågentilstand. Når vi vågner fordeles orexin rundt i hjernen fra hypothalamus. Når vi lægger os for at sove falder orexinniveauet. I 2001 frembragte Masashi Yanagisawa og hans kolleger genetisk manipulerede mus, som manglede orexinproducerende hjerneceller. Uden disse celler kunne musene ikke vågne og begynde at æde. De kunne pludselig falde om i dyb søvn, noget som betegnes "cataplektiske symptomer". I en undersøgelse brugte forskerne mus, som manglede orexinproducerende hjerneceller, men som samtidig dannede orexin et andet sted i hjernen. Disse mus var ikke narcoleptiske. Det var musene heller ikke, hvis de fik indsprøjtet orexin, og de faldt ikke tilbage i søvntilstand, efter at orexinet var væk igen. Forsøgene viser altså, at musene beholder deres evne til at reagere på orexin, selv når de ikke selv kan danne det. Dette er en ekstrem vigtig opdagelse. Orexinreceptorerne forbliver altså med at være normale. Det samme gælder nerveforbindelserne. En mulig behandling af mennesker, som lider af narcolepsi, kunne være at udvikle lægemidler, som virker som om de var orexin, dvs. som orexinreceptor-agonister. Sådanne stoffer, som efterligner orexin, ville være små nok til at kunne krydse blod/hjerne-barrieren. Sådanne stoffer kan også tænkes at virke på mennesker, som er søvnige om dagen, fordi de ikke kan falde i søvn om natten. Man kan endog forestille sig, at sådanne stoffer vil øge evnen til opmærksomhed og klare hjernen. (3283, Betterhumans – ref.: Proceedings of the National Academy of Sciences)

De fleste mennesker med narcolepsi har kun lidt eller intet orexin i cerebrospinalvæsken. Det skyldes formentlig, at de har mistet de nerveceller i hypothalamus, som producerer orexiner. Man kan i dag kun symptombehandle for narcolepsi, dvs. at man lindrer men ikke helbreder. Mus med narcolepsi kunne derimod helbredes helt. Det kunne gøres ved at indsætte et gen, som dannede prepro-orexin, et forstadie til orexinerne. Det var ikke nødvendigt at orexinet dannedes det naturlige sted i hjernen. Symptomerne på narcolepsi forsvandt fuldstændig. Musene holdt sig i gennemsnit vågne 3 timer længere. Det er overraskende, at det ikke har betydning hvor i hjernen orexin dannes, og på hvilket tidspunkt i døgnet det sker. Derved er det meget lettere at tænke sig stoffet brugt til behandling af narcolepsi. (3284, Proceedings of the National Academy of Sciences)

I 1996 satte Masashi Yanagisawa og hans medarbejdere ved University of Texas Southwestern Medical Center sig for at finde de molekylære nøgler til nogle af de mest gådefulde lukkede døre inden for biomedicinen – de såkaldte "G-proteinkoblede receptorer uden kendte bindingspartnere". De endte med at opdage to vigtige hormoner, som regulerer appetitten, og de receptorer, hvortil disse hormoner bindes, skulle senere blive centrum for forsøget på at udvikle fedmebekæmpende midler. Receptorer er molekyler, hvortil cellens indre signalmolekyler bindes på en meget specifik måde – som nøglen i en lås. Når en molekyl-nøgle (kaldet en ligand) bindes til dens receptor får den cellen til at gøre noget, f.eks. indlede en celledeling eller aktivere et bestemt gen. De G-proteinkoblede receptorer er lokaliseret i cellemembranen, og de kommunikerer derfor med cellens indre miljø via et andet molekyle, som kaldes et G-protein, fordi en aktiv form af proteinet bindes til guanosintriphosphat (GTP). Forskere har forudsagt, at der må være over 300 forskellige gener hos mennesket, som indeholder koden for dannelse af G-proteinkoblede receptorer. (Hertil kommer 1500-2000 G-proteinkoblede receptorer, som virker som lugte-receptorer). Der kendes ca.200 at de formodede over 300 G-proteinkoblede receptorer. De tilsvarende ligander kendes for omkring halvdelen af disse 200 fundne receptorer. Hvis man ikke kender den ligand, som bindes til en bestemt receptor, kan man ikke bestemme receptorens funktion. Receptorer, som man ikke kender liganden til, kaldes "forældreløse" receptorer (engelsk: "orphan"). Det var Masashi Yanagisawa's antagelse, at de ukendte ligander måtte være ukendte hormoner, og at receptorerne altså var receptorer for endnu ukendte hormoner. G-proteinkoblede receptorer er attraktive mål for lægemidler, fordi de styrer talrige cellefunktioner. Desuden er de dele af disse receptorerne, hvortil liganderne bindes, relativt begrænsede, hvilket gør det lettere at designe små, organiske stoffer, som kan bindes til disse receptorer og enten blokere for deres aktivitet eller aktivere dem. Netop små molekyler er de bedste lægemidler, fordi de er lettere og billigere at producere end de større peptider, som er de naturlige ligander for receptorerne. De små syntetiske molekyler, som kan bindes til dele af receptorerne, er også mere stabile, dvs. at de ikke så let nedbrydes i kroppen. Derfor kan de gives i form af en pille, som man bare skal sluge.

I 1988 var Masashi Yanagisawa blevet kendt for at have påvist en familie af peptidmolekyler, som kaldes endothelinerne. De er vigtige fordi de styrer en vigtig funktion hos blodkarrene. Senere fandt han de G-proteinkoblede receptorer, som disse stoffer bindes til. I det nye studie, hvor Masashi Yanagisawa's hold satte sig for at fiske efter ukendte ligander til receptorer, startede de med at etablere 50 menneskecellelinier, som hver dannede forskellige af de G-proteinkoblede receptorer, som man manglede en ligand til. Derefter undersøgte man, om forskellige ekstrakter fra rottevæv kunne få cellernes indre calciumniveau til at stige kraftigt – som tegn på at noget i ekstraktet havde bundet sig til cellens overfladereceptorer. Når et sådant ekstrakt blev fundet, blev dets bestanddele adskilt og undersøgt et efter et, indtil man havde fundet det peptid, som bandtes til receptoren. På denne måde fandt Masashi Yanagisawa's hold to ligander i ekstrakter fra hjernen af voksne rotter, som bandt sig til to receptorer. Disse receptorer og ligander fandtes i den laterale del af hypothalamus, kunne forskerne finde frem til. Dette var et område, som regulerer fødeindtagelse og stofskiftet. De fundne ligander fik navn herefter, de blev kaldt orexiner efter det græske ord "orexis", som betyder appetit. Når rotterne blev givet disse ligander åd rotterne flere gange mere mad end normale rotter. De gener, som indeholdt koden for dannelse af orexiner, var over dobbelt så aktive i sultede rotter som i rotter, der havde fri adgang til mad. Ud fra rottens orexiner kunne Masashi Yanagisawa's hold også finde de tilsvarende gener hos musen og mennesket. Forskerne indledte også et samarbejde med medicinalfirmaet SmithKline Beecham om at finde et middel, som blokerer orexinreceptorerne og som derfor ifølge teorien skulle kunne bruges til at bremse lysten til at spise. Men historien om orexin-hormonet ser ud til at være lige så kompliceret som man så for leptin, det appetitdæmpende hormon, som produceres af fedtceller og som blev påvist i 1995 af Jeffrey Friedman fra Rockefeller University. Leptin-manglende mus er ekstremt tykke og taber sig, når de får leptinindsprøjtninger.Men de fleste tykke mennesker mangler ikke leptin (modsat musene). Disse mennesker er derfor måske ufølsomme for leptin, altså leptinresistente. Vægtregulering er mere kompliceret end man umiddelbart kunne tro. Indtil videre har man påvist 8 andre receptorer og ligander, som synes at udgøre dele af et kompliceret molekylært maskineri, som holder balance mellem fødeindtagelsen og stofskiftet, således at de fleste mennesker holder samme vægt. Man mener, at leptin vandrer fra fedtvævet i kroppen via blodet til "arcuate nucleus" i hypothalamus, hvor det bindes til receptorer, som nedsætter produktionen af neuropeptid Y (NPY), som er et nervetransmitterlignende hormon, som fremmer spisning. Leptin får også arcuate-nucleus til at lave proopiomelanocortin (POMC), som er et forstadie til et hormon, som hæmmer fødeindtagelse. (3289; Howard Hughes Medical Institute).

For meget søvn
For meget søvn kan medføre søvnløshed. Mennesker som sover over 8 timer pr. nat, og folk som sover under 7 timer, beklager sig over de samme søvnproblemer ifølge en undersøgelse. Over 8 timers søvn er måske derfor ikke sundt, som det er blevet hævdet. I undersøgelsen, som dog kun omfattende 100 personer, var kvinder mere tilbøjelige til at sove længe end mænd. Disse syvsovere havde oftere problemer med at de vågnede op om natten og ikke var friske om morgenen. Kilde: 3402

Internetkilder:

**Få oplysninger om kildenumrene i teksten ovenfor.**

**Kilden 3402 fås fra BioNyt's redaktion**

Tegn abonnement på

BioNyt Videnskabens Verden (www.bionyt.dk) er Danmarks ældste populærvidenskabelige tidsskrift for naturvidenskab. Det er det eneste blad af sin art i Danmark, som er helliget international forskning inden for livsvidenskaberne.

Bladet bringer aktuelle, spændende forskningsnyheder inden for biologi, medicin og andre naturvidenskabelige områder som f.eks. klimaændringer, nanoteknologi, partikelfysik, astronomi, seksualitet, biologiske våben, ecstasy, evolutionsbiologi, kloning, fedme, søvnforskning, muligheden for liv på mars, influenzaepidemier, livets opståen osv.

Artiklerne roses for at gøre vanskeligt stof forståeligt, uden at den videnskabelige holdbarhed tabes.