Kan man lave lægemidler af amatoxiner?

Amatoxinerne er meget potente og meget specifikke og på flere måder kemisk og biokemisk unikke blandt kendte naturlige stoffer, f.eks. ved at indeholde en tværbinding mellem cystein og tryptofan (Cys-Trp tværbinding), hvilket ikke kendes fra andre naturlige stoffer. De er desuden de mindste kendte peptider, som syntetiseres på ribosomer. Derfor vil de kunne bruges som skelet for dannelse af farmaceutiske stoffer. Identifikation af generne og enzymerne, der er involveret i dannelsen af amatoxinerne i svampene, kan gøre det muligt at fremstille et stort antal nye lægemidler baseret på naturligt forekommende amatoxiner (bionyt.dk/ref/12262.asp).

Kan amanitin bruges mod kræft?

Studier har vist, at man kan forestille sig en udvikling af amanitin-holdige lægemidler, der kan bruges mod bl.a. tidlige kræftceller inklusive ikke-delende celler. Hæmning af bindingen mellem enzymet RNA-polymerase-II og amanitin fører ikke kun til apoptose (celleselvmord) af delende celler, men også hos langsomt-voksende celler (der kun sjældent er i et delingsforløb). Forekomst af sådanne langsomt-voksende celler er ofte karakteristisk ved prostatacancer (bionyt.dk/ref/12183.asp). Hvis man kunne rette amatoxin specifikt mod sådanne kræftceller ville man altså kunne dræbe dem uden at andre celler berøres. Alfa-amanitin har potentiale til at blive anvendt til lægemidler mod parasitter og mod kræft. Alfa-amanitin kan f.eks. under visse forhold hæmme kræftceller og ektoparasitter uden at hæmme almindelige cellers aktivitet. Beta-amanitin kan måske også udnyttes til kræftbehandling. I 2012 påviste forskere, at hvis man i forsøg med mus, der havde pankreaskræft, koblede amatoxin til antistof, der var rettet mod denne kræfttype, virkede det helbredende (bionyt.dk/ref/12184.asp). Et tysk firma, Heidelberg Pharma i Ladenburg (mellem Frankfurt am Main og Stuttgart), har sidenhen udviklet et amatoxin-baseret [antistof/lægemiddel]-konjugat, der er rettet mod lægemiddelresistente kræftceller, der ikke kan behandles. Antistoffet har et amatoxin bundet til sig. Når et sådant gift-bærende antistof binder sig til en kræftcelle, bliver kræftcellens delingshastighed meget kraftigt nedsat. Kræftcellerne dør eller vokser i hvert fald meget langsomt. For at få tilstrækkeligt meget amatoxin i en så ren form, at det kan bruges medicinsk, er det nødvendigt at syntetisere amatoxin kunstigt helt fra bunden. Det er lykkedes firmaet i Tyskland at syntetisere amatoxin kunstigt, og firmaet har fået europæisk patent (frem til år 2033) på kunstig syntese af en nødvendig byggesten for denne amatoxin-syntese (den patent-beskyttede byggesten hedder dihydroxy-isoleucin). Man kalder metoden ADC-teknologi (antibody drug conjugates). Firmaet er det første i verden, der bruger amatoxin sammen med ADC-teknologi. Firmaet kalder deres metode for ATAC-teknologi [Antibody Targeted Amanitin Conjugate]. Det tyske firma bruger altså en amatoxin-ADC-metode, dvs. binding af amatoxin til et antistof, som kan rettes mod en specifik kræftcelletype. Det dræber også kræftceller, der ikke er aktivt delende. Andre kræftbehandlinger angriber fortrinsvis kræftceller, fordi de er aktivt delende. Heidelberg Pharma’s amanitin-baserede ADC-teknologi har vist fremragende aktivitet i modstandsdygtige kræftceller (terapi-resistente tumorceller), f.eks. kræftceller, der danner transportstoffer for flere forskellige lægemidler, som kræftcellerne er blevet immune overfor ved at kunne pumpe lægemidlerne ud af cellen. Alfa-amanitin er således yderst aktiv i lægemiddelresistente celler, uafhængigt af om cellen danner multidrug-resistente-transportmolekyler. Dette skyldes alfa-amanitins hydrofile struktur. Desuden kan amatoxin-lægemidlet i selv ekstremt små doser nå frem til målstedet og have sin virkning (picomolære koncentrationer er tilstrækkelige) (bionyt.dk/ref/12181.asp). Det terapeutiske vindue af den amanitin-baserede ADC-teknologi er blevet fastlagt i en række forsøg med forskellige gnavere og ikke-humane primater. Man har også undersøgt om metoden tåles (i tolerancestudier). Amanitin har en vandopløselig struktur, hvilket betyder, at antistof/lægemiddel-konjugaterne har ringe tendens til at ophobes (aggregering) (bionyt.dk/ref/12182.asp). I musemodeller af prostata-kræft viste alfa-amanitin, der var bundet (konjugeret) til et antistof mod et prostata-specifikt membran-antigen (såsom PSMA, FOLH1 eller GCPII) høj antitumor-aktivitet og gav fuldstændig bedring (remission) ved blot én indsprøjtet af en (intravenøs) dosis på 150 ?g / kg af toksinet i de behandlede dyr. Amanitin-baserede antistof/lægemiddel-konjugater, der anvender et anti-Her2-antistof, såsom trastuzumab, viste høj antitumor-aktivitet ved behandling af Her2-brystkræft (i dyremodelforsøg). Der er tale om et helt nyt behandlingsprincip for kræftbehandling, og det vil være svært for en kræftcelle at blive resistent overfor amatoxin. Firmaet ejes af det biofarmaceutiske WILEX AG i München, der er på Frankfurt-børsen. I dec. 2016 indledte det tyske firma et samarbejde med biotekfirmaet Nordic Nanovector ASA i Oslo med henblik på at bruge metoden mod leukæmi ved at koble til antistoffer mod denne sygdomstype. Firmaet Nordic Nanovector i Oslo har lavet Betalutin®, som er det første af en ny klasse af Antibody-Radionuclide-Conjugates (ARC) til behandling af non-Hodgkin Lymfom, [nemlig et anti-CD37 antistof, lilotomab (der tidligere blev kaldt HH1), bundet til radionuklidet lutetium-177, som har under 1 uges halveringstid og med en radioaktiv rækkevidde på kun 1/4 mm svarende til, at kun ca. 40 naboceller dræbes, og at det raske væv skånes – se en meget informativ video om denne [antistof/radioaktivt stof]-metode på www.nordicnanovector.com (bionyt.dk/ref/12185.asp).

Køb den trykte udgave af dette nummer 168 af Bionyt Videnskabens Verden

Køb e-bogen af dette nummer 168 af Bionyt Videnskabens Verden

Kilder til BioNyt Videnskabens Verden nr. 168.

Udvalgte emner i blad nr. 168:
Lægemidler af amatoxiner
Amanitin bruges mod kræft
Giftvirkningsmekanismer
Phalloidin og amatoxiner
RNA-polymerase II
DNA-analyser af svampe
Giftigste svampe i Nordamerika
Mykorrhiza: Betydning i evolutionen
Hvordan Grøn Fluesvamp kom til Nordamerika
Giftige parasolhatte (Lepiota) og hjelmhatte (Galerina)
Amanita-fluesvampeslægtens vigtigste arter, spiselige og giftige
Dyrkning af spiselige fluesvampe
Fejlopfattelser om svampe
Forgiftningshistorier fra hele verden
Behandling af amatoxinforgiftninger

Tegn abonnement på

BioNyt Videnskabens Verden (www.bionyt.dk) er Danmarks ældste populærvidenskabelige tidsskrift for naturvidenskab. Det er det eneste blad af sin art i Danmark, som er helliget international forskning inden for livsvidenskaberne.

Bladet bringer aktuelle, spændende forskningsnyheder inden for biologi, medicin og andre naturvidenskabelige områder som f.eks. klimaændringer, nanoteknologi, partikelfysik, astronomi, seksualitet, biologiske våben, ecstasy, evolutionsbiologi, kloning, fedme, søvnforskning, muligheden for liv på mars, influenzaepidemier, livets opståen osv.

Artiklerne roses for at gøre vanskeligt stof forståeligt, uden at den videnskabelige holdbarhed tabes.